Cette méthodologie est également contestée par les professeurs Acar ou Alpérovitch. Les cas témoins ne sont pas de vrais cas-témoins. Il y a en effet une surreprésentation des « malades Mediator » dans l'ensemble du groupe traité. Le nombre de cas dits inexpliqués est à l'opposé statistiquement des résultats trouvés par l'European Heart Survey, qui est une étude faite sur 5 000 patients en Europe sur les causes de valvulopathies. Selon cette étude, 64 % des valvulopathies sont expliquées par les causes classiques (maladie coronarienne, rhumatisme...). Dans l'étude Frachon, 64 % des cas sont inexpliqués, et presque tous attribués au Mediator.