Intervention de Jean Marimbert

a en premier lieu rappelé les principales activités déployées par l'AFSSAPS, avant l'apparition du virus A(H1N1)v, dans le cadre de la préparation de la France à une éventuelle pandémie de grande ampleur résultant d'une évolution du virus (H5N1).

Ces actions ont principalement consisté en :

- un contrôle des stocks stratégiques de produits de santé détenus par l'Etat qui a notamment conduit l'AFSSAPS, à l'automne 2008, à estimer possible une utilisation du Tamiflu au-delà de sa durée de péremption de cinq ans. Le Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMEA) a officiellement entériné l'extension de la durée de validité du Tamiflu à sept ans au mois de mai 2009 ;

- l'élaboration, à la demande du ministère de la santé, d'une liste des médicaments et dispositifs médicaux indispensables en cas de pandémie ;

- la délivrance du statut d'établissement pharmaceutique à l'Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS).

L'apparition du virus A(H1N1)v et la déclaration de l'état de pandémie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à partir du printemps 2009 ont intensifié les actions menées par l'AFSSAPS.

La première catégorie de mesures prises par l'agence correspond aux missions propres de l'AFSSAPS débouchant sur des décisions de son directeur général au nom de l'Etat. Il s'agit notamment, pour les vaccins, de la délivrance d'autorisations d'essais cliniques, d'autorisations d'importation de vaccins et de certificats de libération de lots de vaccins. Sur ce dernier point, M. Jean Marimbert a rappelé que tout lot de vaccins doit faire l'objet avant sa mise sur le marché d'un certificat délivré par un organisme public de contrôle habilité. L'AFSSAPS libère ainsi environ 40 % des lots de vaccins commercialisés en Europe et plus de la moitié des lots commercialisés en France.

L'AFSSAPS a, par ailleurs, été chargée de l'évaluation du vaccin non adjuvanté Panenza pour lequel l'agence a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) le 16 novembre 2009, ainsi que de l'évaluation de l'oseltamivir PG développé par la pharmacie centrale des armées qui a fait, quant à lui, l'objet d'une AMM le 26 novembre 2009.

La mise en oeuvre de ces missions propres à l'agence s'est également traduite par la mise en place d'un ample dispositif de suivi des effets de l'utilisation des vaccins reposant sur un dispositif renforcé de pharmacovigilance ouvert à la déclaration des patients eux-mêmes et une série d'études de suivi centrées sur certaines populations, comme les femmes enceintes, ou sur certains risques, comme le syndrome de Guillain Barré. L'AFSSAPS a en outre inspecté ou participé à l'inspection de sites de production de vaccins et adjuvants.

En dehors des vaccins, l'AFSSAPS a également évalué d'autres produits utilisés dans le cadre de la pandémie, en particulier les antiviraux et les solutions hydroalcooliques.

L'agence a ensuite délivré au ministère de la santé des éléments d'expertise ainsi que des avis pour éclairer celui-ci dans les décisions qui lui incombaient. En particulier, elle a analysé régulièrement, pour le compte du ministère de la santé et du Haut Conseil de la santé publique (HCSP), la portée des positions prises à l'échelon européen sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque des vaccins ou encore sur le nombre de doses nécessaires. Elle a formulé des avis sur la possibilité d'utiliser des produits faisant partie de stocks de l'Etat sur la base de contrôles de stabilité effectués au sein des laboratoires de l'agence. Elle a fourni un avis sur la justification d'une extension de l'usage du Tamiflu à titre préemptif à dose pleine. Elle a participé aux travaux du comité de lutte contre la grippe et du comité technique des vaccinations du HCSP où elle était représentée par deux de ses agents.

Enfin, l'AFSSAPS a participé à la production et à la diffusion d'informations à destination des professionnels de santé et du grand public. C'est dans cet esprit que l'agence a mis en place une rubrique spéciale consacrée à la pandémie sur son site internet, qu'elle a organisé deux conférences de presse, la première sur les vaccins pandémiques évalués dans le cadre de la procédure centralisée et la seconde sur le vaccin non adjuvanté Panenza, et qu'elle a présenté, au cours de points de presse organisés au ministère de la santé, un bulletin hebdomadaire de pharmacovigilance des vaccins pandémiques, complété environ tous les mois par un bulletin analogue sur les antiviraux.

a ensuite détaillé l'organisation des processus d'intervention de l'agence, en présentant notamment les liaisons opérationnelles que l'agence entretient dans ce cadre avec les laboratoires pharmaceutiques. Il a, tout d'abord, souligné que beaucoup de ces processus sont assurés intégralement par des agents de l'établissement public, en particulier tout ce qui concerne le contrôle en laboratoire et l'inspection des sites.

Quant au dispositif renforcé de pharmacovigilance, il a reposé essentiellement sur la collaboration entre les équipes internes du service concerné de l'AFSSAPS et le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance qui reçoit les signalements des professionnels de santé et des patients.

La mise au point des études de suivi a résulté d'échanges entre les équipes de l'AFSSAPS et un certain nombre de centres académiques ou bien, s'agissant du suivi spécifique du syndrome de Guillain-Barré, avec un réseau de cliniciens spécialisés dans le traitement de ce syndrome.

Pour les travaux d'évaluation des vaccins, il convient de distinguer, d'une part, la participation de l'agence au processus d'évaluation par le CHMP où elle dispose de représentants titulaires et suppléants - procédure dite centralisée - et, d'autre part, les travaux d'évaluation menés en dehors de ce cadre centralisé, notamment dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle. Il s'agit, dans ce dernier cas, de l'évaluation de plusieurs demandes d'autorisation d'essais cliniques, essentiellement réalisée par l'équipe d'évaluateurs internes de l'AFSSAPS, ainsi que de l'évaluation du vaccin Panenza qui a reposé sur le travail d'une équipe d'évaluateurs internes avec le concours de quelques experts externes et d'évaluateurs des agences des quatre autres pays parties à la procédure de reconnaissance mutuelle. L'instruction interne du dossier s'est faite selon une méthodologie homogène avec celle qui est utilisée dans le cadre de la procédure centralisée. Le travail d'instruction interne a servi ensuite de base à une consultation du groupe de travail de la commission d'AMM chargée des médicaments anti-infectieux, puis de la commission d'AMM en formation plénière qui a délivré un avis favorable le 12 novembre 2009.

L'évaluation de l'oseltamivir PG a également reposé sur un processus associant les compétences des évaluateurs internes de l'agence et de leurs collègues des laboratoires avec la consultation des groupes de travail de la commission d'AMM compétents pour les questions de qualité pharmaceutique, puis de la commission d'AMM elle-même.

Sont enfin à mentionner les avis que l'AFSSAPS a demandés à un groupe d'experts cliniciens sur l'utilisation des antiviraux hors AMM ou sans AMM dans le cadre de l'autorisation temporaire d'utilisation pour les cas graves de grippe A(H1N1).

a précisé que toutes les démarches d'évaluation ont été mises en oeuvre dans le respect des principes de base qui gouvernent cette activité : la collégialité et la pluridisciplinarité, la déclaration des intérêts des experts et leurs prises en compte pour écarter des processus d'évaluation ou des délibérations ceux présentant un conflit d'intérêt élevé, la transparence du processus qui se traduit notamment par la mise en ligne des comptes rendus des séances des commissions.

Il a ajouté que ces différents processus s'accompagnent de contacts fréquents d'ordre opérationnel avec les laboratoires pharmaceutiques. En particulier, l'instruction de dossiers de demandes d'autorisation implique un va-et-vient de questions et de réponses à caractère scientifique et technique. Il en va de même pour les processus de libération des lots au cours desquels la direction des laboratoires et des contrôles de l'AFSSAPS étudie les dossiers de lots fournis par les producteurs de vaccins et procède à des contrôles internes sur échantillon pour vérifier des paramètres essentiels de conformité du produit. Dans le contexte d'incertitude et de changement des données qui a caractérisé la période de gestion de la pandémie, des réunions ont parfois été organisées délibérément par l'agence en vue d'obtenir des éléments d'information actualisés sur certains paramètres essentiels pour la gestion de la crise, notamment les rendements vaccinaux et la montée en charge de la production.

Un débat s'est ensuite engagé.