Nous recevons Dominique Dupagne, que j'avais déjà eu l'occasion d'auditionner, l'année dernière, dans le cadre d'une mission d'information sur le virus de la grippe A (H1N1)v.

Vous êtes, Monsieur Dupagne, médecin généraliste. Quelles sont vos autres fonctions ?

Je suis membre d'un groupe de travail de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Je dois vous informer, pour la forme, que cette audition, ouverte à la presse, fait l'objet d'un enregistrement audiovisuel. Elle pourra être ultérieurement diffusée sur le site Internet du Sénat, voire sur la chaîne Public Sénat.

Il me reste à vous demander de signaler, conformément à la législation en vigueur, vos liens d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique.

Je n'ai pas de liens avec l'industrie pharmaceutique. Je suis cependant consultant permanent pour le Vidal et actionnaire d'une société familiale commercialisant des matériels médico-chirurgicaux.

Comme j'ai commencé à vous le dire, je participe par ailleurs aux réunions d'un groupe de travail de l'Afssaps. Constitué de généralistes, il doit aider l'agence à définir sa stratégie de communication.

L'audition étant filmée, je dois préciser souffrir actuellement d'une paralysie faciale réflexive. Elle explique de légers troubles de l'élocution. Afin de rester intelligible, je devrai poser mon doigt sur la commissure droite de mes lèvres.

Rassurez-vous : vous êtes parfaitement intelligible. Comment souhaitez-vous procéder ?

Je vous remercie d'abord de me donner la parole. Avec quelques autres personnes déjà auditionnées par le Sénat, je défends, depuis plusieurs années, une information indépendante. Cette audition participera à la réalisation de cet objectif.

Je préférerais cependant que vous me posiez sans plus attendre vos questions.

Je vous remercie de votre présence. Nous vous avions effectivement déjà reçu dans le cadre de la mission d'information menée sur le virus de la grippe A (H1N1)v.

Vous avez créé, Monsieur Dupagne, le site www.atoute.org., qui reçoit plus de 1,45 million de visites mensuelles. Vous y avez publié, je crois, plusieurs articles sur le Mediator. A partir de quelle date a-t-il exactement commencé à en parler ? Comment percevez-vous les réactions de l'opinion publique face aux controverses actuelles, notamment celles concernant la responsabilité des différents acteurs du circuit du médicament ?

Mon site est un forum. Il y a encore quelque temps, je répondais moi-même très souvent directement aux questions posées. J'ai été interrogé la première fois sur le Mediator en 2004. Les traces de la question sont d'ailleurs sans doute toujours présentes.

Dès cette époque, je décrivais le Mediator comme un coupe-faim. Cette description correspondait du reste à la réalité scientifique. Au regard du sort réservé aux autres produits de sa classe, les raisons de la mise sur le marché de ce médicament me paraissaient tout à fait mystérieuses.

A l'époque, les risques de valvulopathie auxquels pouvait exposer la prise du Mediator n'était certes pas encore connus. Ses effets anorexiques étaient en revanche déjà pointés.

Vous avez déploré la position de la Haute Autorité de santé (HAS), qui, dans un communiqué de presse du 1er décembre 2010, déclarait ne pas avoir d'autre mission que de donner un avis aux pouvoirs publics pour le remboursement des médicaments. Quels ont été, selon vous, les principaux dysfonctionnements de la chaîne de contrôle publique du médicament ?

J'ai en effet considéré que la Haute Autorité de santé (HAS) faisait preuve d'une surprenante amnésie, en déclarant qu'elle avait pour seule responsabilité d'apporter des informations ou des avis. Elle n'a pas souhaité corrigé sa position.

Je ne relèverai pas l'intégralité des très nombreux dysfonctionnements qui ont conduit à l'affaire du Mediator. Je ne suis pas sûr d'être le plus à même d'en dresser la liste. Ils ont de toute façon déjà été longuement passés en revue.

Il me semble évident, cela dit, que le système ne pouvait pas fonctionner correctement. Les experts sollicités étant également décisionnaires, la survenue de dysfonctionnements était malheureusement inévitable.

Lorsque je vois aujourd'hui la façon dont a été évalué le pioglitazone, je reste malheureusement très sceptique. La nature cancérigène de cette molécule utilisée pour le traitement du diabète a récemment été prouvée. Il n'a pourtant toujours pas été retiré du marché.

Le fait d'imposer d'une certaine transparence a constitué finalement la seule évolution positive : la séance de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) au cours de laquelle ce maintien a été décidé a été filmée. Nous pouvons ainsi mieux comprendre comment dysfonctionne ce type d'institution. Dans le cas d'espèce cité, les acteurs ont paru incapables de réagir.

Pourriez-vous être plus concret ? A quels niveaux ces dysfonctionnements interviennent-ils ?

Je répondrai à votre question en pointant plutôt les exigences que nous devrions observer.

A mon sens, les expertises devraient être séparées des processus décisionnels. Les experts que vous auditionnez ne peuvent décider des lois. Ils apportent simplement un savoir. La même relation devrait être observée dans le domaine de la médecine.

Or, la décision et l'expertise sont bien confondues au sein de nos institutions sanitaires. Dans l'immense majorité des cas, les experts sollicités dépendent de fait de l'industrie pharmaceutique. De très nombreux autres pays ont entrepris de séparer strictement les fonctions. La France gagnerait à suivre leur exemple.

L'organisation hiérarchique est elle-même problématique. Les autorités compétentes dans les domaines de la médecine devraient être, comme dans les domaines judiciaire et législatif, indépendantes des pouvoirs en place. Il est primordial que les décideurs soient protégés.

A l'instar des magistrats, tous très attachés à leur indépendance, les personnes décidant des mises sur le marché des médicaments ne devraient jamais être nommés, ni par un Gouvernement ni par des organismes financés par l'industrie pharmaceutique.

Je ne trouverais pas injustifiée, au regard de ces principes, la constitution d'un corps de décideurs, de commissaires élus par différents collèges (un collège de patients, un collège de soignants). L'élection constituerait une garantie forte contre la survenue de conflits d'intérêts.

Le système parlementaire bicaméral offre un premier modèle. La magistrature pourrait nous en offrir un second : le pays gagnerait à mettre en place, sur le modèle de l'Institut supérieur de la magistrature, une école indépendante, formant des décideurs et des évaluateurs professionnels, sans liens avec l'industrie pharmaceutique.

La séparation des fonctions et l'affirmation de l'indépendance des décideurs me paraissent constituer deux conditions de la restauration de l'efficacité de notre système d'agences.

La séparation des fonctions aurait effectivement d'indéniables avantages. N'enlèverait-elle pas, cependant, toute utilité à la commission d'AMM ? Elle serait alors tenue de suivre strictement les avis qui lui seraient présentés.

Le fonctionnement de cette dernière me paraît en tout cas aujourd'hui problématique. Dans le cas que je citais précédemment, elle a décidé d'ignorer une décision de la commission de pharmacovigilance.

Il est vrai que la commission d'AMM décide en dernier recours dans le système actuel.

Quels qu'ils soient, les avis remis doivent être confirmés par le directeur général de la santé, lequel arrête ses décisions au nom de l'Etat.

Le problème des décisions de la commission d'AMM réside sans doute dans leur caractère binaire. Seules deux sont finalement possibles : soit la mise sur le marché du médicament est autorisée, soit elle n'est pas autorisée. Elle n'envisage pas de positions médianes. L'étude des rapports bénéfices-risques l'autoriserait pourtant à apporter bien d'autres informations.

J'ai analysé le fonctionnement de la navette parlementaire. Je l'ai trouvé très intéressant. Nous pourrions imaginer de l'adapter à au monde du médicament. L'instauration d'une « navette sanitaire » permettrait d'identifier et rectifier plus rapidement les éventuelles erreurs commises.

Vous êtes favorable, en somme, à l'instauration d'une procédure d'appel.

Oui. L'idée n'est évidemment pas nouvelle. L'ancêtre du Sénat, le Conseil des Anciens, a été créé en 1795. Ses promoteurs avaient compris que seule l'instauration de contre-pouvoirs permettrait d'éviter les dérives des pouvoirs.

Ce système bicaméral pourrait être appliqué au domaine sanitaire. Il est nécessaire de s'appuyer sur des mécanismes de double lecture.

Cette navette relierait-elle les agences ?

Dans mon esprit, la Haute Autorité de santé (HAS) serait amenée à contrôler la qualité des décisions de l'Afssaps. Elle jouerait, en quelque sorte, le rôle jadis dévolu au Conseil des Anciens.

Qui trancherait en cas d'avis contradictoires ?

Dans le domaine judiciaire, les cours d'appel tranchent en second ressort. Dans le domaine législatif, le décisionnaire in fine est l'Assemblée nationale, laquelle se prononce alors après réunion de la commission mixte paritaire (CMP). Il faut s'inspirer des exemples que ces acteurs nous offrent. Dans leur très grande majorité, les pays démocratiques ont trouvé à cette aune des solutions satisfaisantes.

Vous avez proposé, pour la constitution du conseil qui serait chargé de rendre les avis, le recours à un corps électoral. Comment, concrètement, serait-il constitué ?

Je serais favorable à l'instauration d'une chambre de sages élue par les soignants.

A quelles populations faites-vous précisément référence ?

Les soignants sont l'ensemble des prescripteurs : les médecins, mais aussi les infirmières ou les sages-femmes.

Les pharmaciens, eux, ne prescrivent pas.

Il serait souhaitable qu'ils soient néanmoins également associés.

Ce conseil aurait en tout cas pour mission d'évaluer les décisions prises dans les domaines de la santé.

Les patients devraient bien entendu avoir également voix au chapitre. Actuellement, ceux-ci sont malheureusement défendus par des associations non indépendantes, financées soit par l'industrie pharmaceutique, soit par le Gouvernement. Le maintien de ces liens n'est pas compatible avec des expressions démocratiques.

Je suis persuadé que l'instauration de ces corps électoraux serait appréciée par les premiers intéressés. Elle leur permettrait de se sentir concernés par les processus décisionnels engagés.

Comment s'organiseraient ces conseils au sein de la HAS et de l'Afssaps ?

Je verrais la HAS abriter une sorte d'assemblée sénatoriale, qui serait composée de « sages » : des personnes expérimentées, connaissant bien les mondes de la santé et les problématiques relatives à la mise sur le marché des médicaments.

Au niveau de l'Afssaps, je préconiserais plutôt l'installation de commissions multipartites, représentatives de la diversité du monde : des prescripteurs, jeunes ou expérimentés ; des pharmaciens ; des patients.

Qu'adviendrait-il de la commission de la transparence ?

Ce « conseil des sages » en serait l'équivalent.

Il serait à la fois chargé de rendre des avis et de hiérarchiser les décisions.

Le titre de cette commission n'a de toute façon aujourd'hui plus guère de signification.

Nous pouvons en tout cas comprendre que cette instance n'aurait pas sa place dans le système que vous proposez.

Je propose, il est vrai, une refonte globale.

J'insiste de nouveau sur la nécessaire séparation des fonctions : l'évaluateur ne peut être également le décisionnaire.

Cette dissociation pourra être assez rapidement mise en oeuvre.

Je ne vois par ailleurs pas d'objection à ce que des patients soient également sollicités. Ils devront cependant alors être représentatifs.

Il faudrait certes faire appel à des personnes volontaires, ouvertement désireuses de représenter les intérêts des Français.

Soyez plus précis encore : qui composerait le collège des patients ?

Les électeurs seraient là tout simplement les assurés sociaux.

Vous proposez un collège électoral extrêmement large.

Là réside peut-être le point faible de votre projet.

L'instauration d'un système électoral à deux niveaux est envisageable. Seuls certains assurés seraient alors déclarés votants.

Quelle place réserveriez-vous à la commission de pharmacovigilance de l'Afssaps ?

Cette commission s'est négativement illustrée en décidant de ne pas retirer du marché le pioglitazone, cette molécule cancérigène utilisée pour le traitement du diabète. Dans sa forme actuelle, cette instance est une commission technique, chargée d'alerter, preuves à l'appui, de l'existence de risques pour la santé. En position d'experte, elle ne devrait pas être amenée à prendre elle-même des décisions.

Qui, dans le cas que vous citez, pourrait dès lors les assumer ?

La responsabilité devrait être confiée à une nouvelle commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM).

Serait-elle notamment responsable des AMM ?

A mon sens, la forme choisie devra en tout cas empêcher les experts de se retrouver dans des situations de conflits d'intérêts. Je vois aujourd'hui trop de spécialistes prétendument indépendants prendre des décisions concernant des médicaments devant être utilisés dans des domaines auxquels ils ont consacré trois ans de leur vie. A l'évidence, ils ne sont alors pas en mesure de prendre des décisions objectives.

Les conflits d'intérêts prendraient un tout autre sens si l'expertise était strictement séparée de la décision. Une commission qui serait composée de décideurs indépendants par principe pourrait se permettre de recevoir des experts travaillant ouvertement pour des industriels. L'évolution requerrait certes l'octroi d'un important budget. Mais l'effort serait normal : la nation doit se donner les moyens d'écouter ses forces vives.

A vos yeux, cette commission pourrait-elle être présidée par un magistrat ?

Je n'y verrais évidemment aucun inconvénient.

Je ferai ici un parallèle avec le Conseil de l'Ordre des médecins. Cette instance, qui doit prendre des décisions extrêmement lourdes, est elle-même présidée depuis quelques années par un magistrat professionnel. Le changement a rendu difficiles les décisions de connivence. La qualité des avis s'en est évidemment trouvée améliorée.

Le système de pharmacovigilance ne met sans doute pas suffisamment en avant les effets indésirables des médicaments. Comment pallier ce défaut ? Faudrait-il rémunérer les médecins qui notifient les effets indésirables pour le temps qu'ils consacrent à cette tâche ? Cette rémunération devrait-elle alors être fixée dans les conventions signées avec les médecins ?

Le sujet que vous évoquez à été très bien étudié. Une abondante bibliographie pourrait être consultée.

Les personnes les plus à même de réaliser des alertes de pharmacovigilance sont certainement les patients. Ils prendraient le temps, pourvu qu'on leur offre des moyens de déclaration, de transmettre des informations sur l'état des terrains. Ces renseignements donnés, les centres de pharmacovigilance pourraient se retourner vers les médecins pour corriger leur déclaration.

Sauf à leur offrir une gratification financière conséquente, nous ne pourrons en revanche pas espérer des médecins une pharmacovigilance correcte. Il leur est de fait difficile de critiquer des produits qu'ils prescrivent.

Si je vous ai bien compris, vous préconisez la mise à disposition de fiches à l'intention des patients.

Oui. Ces fiches pourraient être renseignées via un site Internet dédié.

Vous jugez indispensable une amélioration du contrôle de la déclaration des conflits d'intérêts. Considérez-vous qu'il faille retirer cette compétence à l'ordre des médecins ? Dans ce cas, à qui devrait-elle être confiée ? Au service central de prévention de la corruption (SCPC) ? A une commission de déontologie ad hoc constituée au sein de la Haute Autorité de santé (HAS) ?

Les personnes déclarant le mieux les conflits d'intérêts sont les industriels. Ils observent en la matière depuis longtemps des procédures très strictes. Elles mériteraient d'être appliquées également par les médecins.

Je préconiserais également, pour favoriser l'enregistrement des déclarations d'intérêts réalisées par ce corps, le recours à un site Internet dédié. Même parfaitement remplies, celles-ci ne seraient d'aucun intérêt si elles devaient finir dans un tiroir du Conseil de l'Ordre.

Comment serait géré ce site ?

Son utilisation ne requerrait pas des infrastructures lourdes. Deux ou trois personnes suffiraient à l'administrer correctement.

Si ces évolutions sont actées, le lieu de rattachement - l'Afssaps, la HAS - des experts rémunérés restera à préciser.

Il est heureusement plus facile d'identifier les personnes ayant travaillé pour tel ou tel organisme de santé que de répertorier les personnes invitées à tel ou tel congrès organisé par un grand industriel.

La réalisation de déclarations d'intérêt complètes, selon le modèle américain, ne résoudra sans doute pas tous les problèmes. Au nom de la transparence, elle n'en demeurera pas moins nécessaire.

La vérification des données figurant dans de telles déclarations relève actuellement de la responsabilité de la direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF). Ne faudrait-il pas confier à une entité spécialisée le soin d'alerter cette direction en cas de doutes ?

Ce rôle pourrait revenir à la HAS. La mission, finalement assez simple, ne requerrait heureusement pas non plus d'importants moyens humains ou matériels.

Comment expliquez-vous les réticences manifestées par vos collègues pour le codage des maladies ? Comment pourrions-nous rendre cette mesure effective ? Il faut rappeler qu'elle est prévue par la loi Teulade de 1993.

Quel sens donnez-vous à l'expression « codage des maladies » ?

Elle se réfère à la réalisation des actes médicaux.

Selon la loi Teulade, le codage doit permettre à la Cnam de réaliser le lien entre le médicament et la maladie.

Je suis moi-même plutôt opposé à la démarche. La réalisation de compartimentages débouche in fine sur des médecines déshumanisées. Elle serait en outre certainement un facteur de surcoûts. L'application de codages à la médecine ambulatoire aboutirait ainsi certainement à un doublement de son budget.

Le codage n'aurait-il pas pu nous permettre d'éviter les drames que nous avons connus avec la commercialisation du Mediator ?

Je ne le crois pas.

Ces drames ne sont pas dus à un dévoiement des conditions de prescription mais à un défaut d'information imputable à l'industriel. Le médicament comptait un vice originel caché. Personne ne peut cependant reprocher aux prescripteurs de s'être fiés à l'information officielle apportée sur le sujet.

Le Mediator a été présenté, et reste souvent ainsi présenté, comme un antidiabétique mal étudié. Telle est d'ailleurs la position défendue par les Laboratoires Servier et le professeur Alexandre, le responsable de l'évaluation lors de la mise sur le marché du produit. Or, prescrit comme un anorexigène, il a de fait été utilisé comme un substitut à l'Isoméride et au Pondéral, médicaments qui venaient d'être retirés du marché. Cette présentation a eu des effets désastreux.

Je ne le nie pas. Je persiste néanmoins à considérer que les drames causés par le Mediator ne sont pas liées à sa prescription hors AMM. La qualité déficiente du produit est malheureusement en cause. Autrement dit, sa prise aurait causé des décès même en l'absence de prescription hors AMM.

Je suis assez d'accord avec vous.

La réalisation d'une prescription hors AMM a sans doute amplifié les problèmes. Mais leur cause principale est bien la durable désinformation organisée par les Laboratoires Servier sur les dangers intrinsèques du produit. Il suffisait pourtant de se pencher sur sa composition pour comprendre que le Mediator présentait pratiquement les mêmes risques que l'Isoméride.

Dans ces conditions, les prescriptions hors AMM sont-elles à vos yeux problématiques ?

Je serai avec vous très clair.

Les laboratoires ont progressivement cessé de développer des programmes de recherche concernant des produits dont la commercialisation a été autorisée. C'est pourquoi le champ des prescriptions AMM se rétrécit chaque année un peu plus. Un retrait des prescriptions hors AMM porterait par voie de conséquence un coup fatal à la médecine.

Pour obtenir une AMM, un laboratoire doit réaliser un dépôt, quand bien même le produit serait déjà dans le domaine public. La procédure est sans doute lourde. La chute des demandes résulte cependant largement de l'actuelle incapacité de l'Afssaps à valider directement les mises sur le marché en fonction des données de la science.

En l'absence de demandes AMM, nous ne disposons que des indications initiales des produits mis sur le marché. Or, des découvertes majeures suivent très souvent leur commercialisation. Faute d'extension AMM, les informations les plus récentes concernant les contre-indications cardiovasculaires liées à la prise d'Aspirine ne sont ainsi pas signalées dans la notice dudit médicament.

Quelle solution préconisez-vous ?

Le système d'autorisation dans son ensemble mériterait d'être revu.

Il faudrait à mon sens permettre à la commission AMM de formuler des avis scientifiques indépendamment des demandes que lui soumettent les industriels. L'évolution, si elle était entérinée, serait une petite révolution.

Je déduis de vos propos que l'Afssaps ne pourrait pas aujourd'hui s'autosaisir afin de modifier telle ou telle AMM.

La possibilité ne lui est effectivement pas aujourd'hui offerte. La mission était naguère dévolue au Bureau d'enregistrement des demandes industrielles. Mais le développement des produits génériques a entraîné sa disparition.

Jugez-vous dépassé le concept même d'AMM ?

Oui. Je suis surtout gêné, je vous l'ai déjà dit, par le caractère binaire de l'actuel système, manifestement hérité d'une culture jacobine. Nous avons besoin, plus que de décisions autoritaires, d'informations claires.

Les médicaments, vous n'en disconviendrez pas, ne sont cependant pas des produits comme les autres. Ils ne sont pas choisis mais prescrits. Leurs utilisateurs bénéficient en contrepartie d'une couverture sociale. Ces particularités rendent nécessaires la réalisation de contrôles.

Vous m'interrogiez précédemment sur la relation entre le remboursement et l'autorisation. Elle n'est pas systématique. Nous pourrions fort bien imaginer que la communauté, jugeant ses bienfaits discutables ou peu évidents, s'oppose au remboursement de tel produit sans pour autant en empêcher la commercialisation.

Je comprends votre propos.

Le médicament non remboursé pourrait en contrepartie faire l'objet d'une publicité auprès des patients.

Vous évoquez là un autre problème.

Les patients, prenant connaissance de ce produit, pourraient finir par obtenir eux-mêmes, grâce à leur pression, le remboursement du produit.

Les autorités chargées d'émettre les avis en matière de remboursement doivent résister aux pressions. De ce point de vue, elles se montrent heureusement déjà assez fortes.

Il est vrai que l'actuel système d'autorisation confère au médicament une dimension essentiellement économique.

Je ne suis pas d'accord avec vous. Le système de remboursement répond effectivement à des impératifs économiques. Les décisions de mise sur le marché des produits sont cependant arrêtées au regard du rapport bénéfices-risques. La commission AMM doit chercher à savoir, autrement dit, si les produits qui lui sont soumis ont un intérêt dans le cadre d'une politique de santé publique.

Vous vous êtes retiré des Assises du médicament, non sans avoir publiquement rappelé que votre participation n'avait été financée par aucun lobby. Vous avez considéré, je présume, que cette institution ne remplissait finalement pas les conditions minimales de transparence que nous pouvions exiger d'elle. Quelles mesures, en dehors de celles que vous nous avez déjà indiquées, préconiseriez-vous d'appliquer aujourd'hui pour empêcher la survenue d'autres « Mediator » ?

J'éprouve quelques difficultés à établir un lien entre les Assises du médicament et votre question.

Cet événement devait effectivement nous permettre d'étudier les réformes susceptibles d'être appliquées pour éviter de nouveaux drames sanitaires. Cette réflexion me paraît cependant fort bien assurée par les commissions parlementaires.

A mon sens, les ateliers de ces Assises regroupent un trop grand nombre de débatteurs pour déboucher sur la formulation de propositions concrètes, portées par des personnalités indépendantes des lobbys.

Le vice-président des Assises, Jean-Michel Ceretti, que j'apprécie beaucoup à titre personnel, a heureusement décidé de recevoir les personnalités une par une. C'était une décision sage, qui aura finalement sans doute permis une certaine productivité. Mais, alors qu'elles ont d'emblée été marquées par une controverse futile sur l'enregistrement audiovisuel des débats, il paraît somme toute peu probable que ces Assises débouchent sur des réformes révolutionnaires.

J'ai constaté, concernant ces Assises, que certaines personnalités indépendantes, comme le journaliste Stéphane Horel, n'ont pas été conviées aux débats. Dans le même temps, les industriels ont pourtant été accueillis à bras ouverts. J'ai trouvé cette disparité de traitement assez choquante.

Elle est probablement dans la nature des choses.

Je dois m'entretenir, dans le courant du mois de juin, avec les responsables de la cellule de communication de l'Afssaps. J'envisagerai avec eux les conditions de ma participation à la réalisation de travaux. Il n'est pas sûr qu'elle celle-ci revête un sens.

J'ai été très désagréablement surpris par le visionnage de cette séance au cours de laquelle la commission d'AMM a décidé de ne pas retirer du marché le pioglitazone. J'ai par la suite été encore plus choqué par la lettre que la commission a adressée aux prescripteurs pour justifier sa décision : cette molécule n'aurait entraîné que « quelques » cancers de la vessie. Selon toute vraisemblance, ils ont malheureusement été très nombreux.

Au moins une cinquantaine de décès auraient été causés par cette molécule.

L'étude commandée ne permettra malheureusement pas de réaliser une évaluation beaucoup plus précise. Le caractère cancérigène de la molécule est cependant déjà certain.

Le principe de précaution n'a en l'espèce pas été appliqué.

Il a été parfaitement ignoré par la commission d'AMM. Les débats ayant conduit aux décisions discutables de cette autorité ont cependant été filmés. La transparence a été au moins assurée.

Nous pouvons effectivement nous réjouir de ce progrès, même s'il a été constaté à l'occasion d'une triste décision.

L'enregistrement audiovisuel est évidemment d'une toute autre puissance que le compte rendu écrit. Il sera bénéfique.

Le directeur général de l'Afssaps, que nous avons déjà reçu, entend désormais proposer des verbatim des réunions de ces commissions.

Il faut des verbatim et des enregistrements audiovisuels. Les outils sont complémentaires.

J'aimerais que vous nous parliez de votre collaboration avec l'éditeur spécialisé Vidal.

Dans l'imaginaire public, le Vidal est l'organe de référence des médecins. Dépendant de la bonne volonté des laboratoires, ses informations ne sont pourtant pas exhaustives. Ne serait-il pas pertinent de permettre aux médecins de disposer en sus d'un répertoire officiel, qui émanerait de la HAS ?

L'information et la formation des médecins font somme toute également partie des missions de cette autorité. Elle dispose cependant, pour assurer ces rôles, de moyens autrement plus faibles que ceux des laboratoires pharmaceutiques.

Je dois d'abord préciser que je n'exprime pas ici au nom de Vidal.

Nous l'avions bien compris.

La précision n'en était pas moins nécessaire.

Vous me placez face à un conflit d'intérêts majeur. Concernant des personnes avec qui je travaille depuis vingt ans, les positions que je défends sont forcément sujettes à caution.

Le Vidal n'est que le support de l'information officielle. Comme pour les autres médicaments, le seul travail d'auteur réalisé par l'éditeur à propos du Mediator a été reproduit dans un livre de recommandations thérapeutiques, Le Vidal Recos. L'une de ses sections est dédiée au traitement du diabète, Recos diabète.

La consultation de ce second ouvrage est-elle payante ?

Oui. Il est commercialisé à la fois en librairie et sur le site Internet de l'éditeur.

Les auteurs de l'ouvrage affirmaient, dans cette section consacrée au diabète, que le Mediator ne faisait pas partie des médicaments recommandés pour le traitement du diabète.

Je vous redis qu'il m'est cependant difficile de porter ici un jugement sur le fonctionnement de cet éditeur.

Nous vous encourageons néanmoins, comme nous le ferions avec tout autre expert, à nous dire ce qu'il vous inspire.

Je considère, compte tenu des éléments que je vous ai communiqués, ne pas avoir à rougir de mes relations avec le groupe Vidal. Son comportement ne peut être mis en cause : il a apporté d'un côté une information officielle, de l'autre une information d'auteur non critiquable.

De nombreux médecins n'ont malheureusement eu accès qu'à l'information officielle. Il est dommage que l'accès à l'information d'auteur n'ait pas été facilité.

L'information de qualité a un coût. J'étais moi-même assez bien informé des risques liés au Mediator grâce à mon abonnement à la revue Prescrire. La souscription est d'au moins 200 euros par an.

Votre observation est sans doute juste. Nous aurions cependant pu espérer que les autorités sanitaires se fassent le relais de cette information non critiquable.

Les autorités sanitaires publient les résumés des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments. Elles sont certes maladroites dans leur démarche. Les fiches correspondantes, du moins sur Internet, demeurent en effet souvent introuvables. Elles sont néanmoins publiées.

Les RCP figurent en principe au moins dans le Vidal.

Vous avez raison.

Les bases les plus pratiques ne sont ainsi souvent pas les plus complètes.

Ne serait-il donc pas judicieux, compte tenu de ces difficultés, de confier à la HAS l'édition d'un « Vidal d'auteur », qui serait adressé aux médecins à titre gracieux ?

Il n'est pas certain qu'une autorité publique serait plus efficace que cet éditeur privé. La réalisation de recueils médicaux requiert un véritable savoir-faire. C'est un métier à part entière, ce qu'attestent finalement les difficultés rencontrées pour l'élaboration du Vidal électronique.

L'édition de ces recueils est aussi complexe, nous dites-vous, que l'édition d'annuaires téléphoniques.

L'exercice est sans doute plus complexe encore.

Vous avez dénoncé le maintien sur le marché d'un médicament cancérigène. Pouvez-vous nous rappeler son nom ?

Je faisais référence à l'Actos, dont la molécule est le pioglitazone. Cancérigène, son efficacité dans le cadre du traitement du diabète reste de surcroît à démontrer.

L'Actos est un cousin de l'Avandia, médicament retiré en raison des risques d'infarctus du myocarde auxquels il exposait les patients.

Depuis quand l'Actos est-il prescrit ?

Ce produit est prescrit depuis une dizaine d'années. Je ne saurais en revanche vous dire depuis quand son caractère cancérigène est connu.

Lors de son audition, le professeur Montastruc avait déjà attiré notre attention sur la nature cancérigène de ce médicament.

Rappelons, pour conclure, vos deux principales propositions : la dissociation des expertises des processus décisionnels ; l'instauration d'un système de double délibération, conçus selon les modèles parlementaires et reposant sur l'élection des décisionnaires.

Votre résumé est fidèle. L'élection constitue l'un des moyens de garantir l'indépendance et la respectabilité des décisionnaires. L'idée n'est cependant évidemment pas nouvelle : pour l'essentiel, les centres de décisions, qu'ils soient judiciaires ou parlementaires, fonctionnent déjà sur ces principes.

La réforme ne serait révolutionnaire que pour le secteur de la santé.

Je me permets de souligner, Monsieur Dupagne, que cette mission d'information ne s'inscrit évidemment pas dans une procédure judiciaire. Nous avons simplement cherché à comprendre des faits. Nous n'avons souhaité en aucun cas vous mettre en difficulté.

Nous ne sommes de fait ni des juges, ni des procureurs.

Ce n'est pas ainsi que je vous ai vus. Je dois cependant vous dire que beaucoup d'autres personnes auditionnées ont répondu à votre convocation avec le sentiment de devoir défendre leur honneur.

Nous accueillons Lionel Benaïche, actuellement secrétaire général du Service central de prévention de la corruption (SCPC).

Nous vous informons que l'audition, ouverte à la presse, est filmée. Elle pourra être ultérieurement diffusée sur le site Internet du Sénat, voire sur la chaîne Public Sénat.

Compte tenu de vos fonctions, je présume que vous n'entretenez pas de liens avec l'industrie pharmaceutique. Je vous passerai donc la parole sans plus attendre.

Nous vous avions déjà auditionné, Monsieur Benaïche, pour la présentation d'un rapport du SCPC qui reste aujourd'hui d'actualité. Vos recommandations, si l'on excepte celles concernant la publicité des débats, n'ont pour la plupart pas encore été mises en oeuvre. Je crois que vous avez cependant récemment actualisé ce travail. J'ai lu, dans un récent article, que vous l'aviez même complété d'un document de onze pages.

Le document de onze pages auquel vous faites référence est la modeste contribution que j'ai proposée dans le cadre des Assises du médicament.

Pourrez-vous nous la remettre ?

Je vous la transmettrai dès demain.

J'ai exposé, dans cette note, comme lors de réunions de ces assises, les raisons pour lesquelles j'ai rejoint en 1997 l'Agence du médicament. Didier Tabuteau, qui en a été en 1993 le premier directeur, avait édicté une première série de règles déontologiques, visant principalement les experts externes - les collaborateurs extérieurs du service public selon la jurisprudence du Conseil d'Etat.

Ces experts se sont notamment vu imposer, dans une circulaire interne, la réalisation de déclarations d'intérêts. Pour la première fois, une typologie des différents intérêts pouvant donner lieu à déclaration était présentée.

Même si elle existait déjà dans le droit français, de façon certes marginale, la notion d'intérêts était encore peu discutée. En tant que tel, le conflit d'intérêts n'avait en tout cas pas d'existence juridique. Il n'était évoqué que sous le prisme de l'obligation de loyauté et d'impartialité.

L'évolution a requis un important effort de pédagogie. A cette fin, des sessions de sensibilisation furent programmées à l'intention des experts. Ils devaient comprendre que la réalisation de déclarations d'intérêts était aussi imposée dans leur intérêt.

J'ai rejoint l'Agence du médicament pour présider la cellule de veille déontologique qu'elle venait d'installer. Cette structure, strictement indépendante des autres entités (entités scientifiques et techniques, entités opérationnelles), devait dire les liens et affiliations susceptibles d'être reconnus comme des intérêts déclarables. A sa présidence, je me suis imposé, en tant que magistrat, comme un gardien de la norme.

La fiche de poste devait reprendre l'ensemble des déclarations d'intérêts des experts. A l'époque, celles-ci n'étaient pas encore immédiatement rendues publiques. Elles n'étaient présentées que sur demande expresse. Elles peuvent être aujourd'hui consultées via des sites Internet dédiés.

Comme vous le savez, l'Agence du médicament est devenue en 1999 l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

A ma connaissance, le changement date de 1998.

Il s'agit en tout cas d'un organisme qui a connu des taux de croissance exceptionnels. En quelques années, son effectif est ainsi passé de 300 à 1 100 personnes. Le nombre d'experts extérieurs a cependant crû encore davantage. Nous en comptions en 2004 près de 3 000 personnes. Je ne saurais pas vous dire si cet effectif a depuis de nouveau augmenté.

Je crois qu'il se situe dans une fourchette plus basse. L'effectif n'excède peut-être pas 2 000 personnes.

Toujours est-il qu'il a fallu recueillir, pour chacun de ces experts, une déclaration publique d'intérêts. Une majorité rechignait initialement à s'atteler à l'exercice. Les réticences étaient cependant d'abord d'ordre psychologique.

Mon travail a d'abord consisté à rassurer les personnes interrogées. Il fallait les persuader que la démarche ne participait pas d'une politique de fichage policier. La déclaration d'intérêts est un simple instrument technique devant permettre aux agences, quel que soit leur domaine d'intervention (la santé, la défense, le nucléaire), de s'assurer de l'indépendance du processus de consultation. Un expert négligeant de réaliser la déclaration d'intérêt qui lui est demandée s'expose tout comme il expose l'administration.

En devenant l'Afssaps, l'agence s'est vu reconnaître de nouvelles compétences. Elle a intégré, pour les développer, de nouveaux agents et experts externes, spécialistes de domaines qu'elle ne connaissait pas encore, telle la cosmétique. Avec le temps, elle a notamment été amenée à créer une commission de vigilance sur les matériaux - domaine très éloigné de son domaine de compétence historique, le médicament.

Cette évolution a conduit l'organisme à se réorganiser en profondeur. Les experts étant généralement nommés par arrêtés ministériels, l'instauration de nouvelles commissions a nécessité l'engagement de lourdes démarches administratives. Les nominations doivent être publiées au Journal officiel ou au Bulletin officiel du ministère des affaires sociales (Bomas).

J'ai été chargé d'identifier le nombre d'experts extérieurs collaborant à la réalisation des travaux de l'Afssaps. L'identification des experts sollicités pour siéger au sein des commissions - la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM), la commission chargée du contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments ou la commission de la pharmacovigilance - n'a pas posé de problèmes majeurs. Le recensement des experts participant aux groupes de travail a en revanche pu se révéler difficile.

J'ai exposé à chaque expert ainsi recensé les raisons nous conduisant à demander des déclarations publiques d'intérêts. Je n'ai pas rencontré d'oppositions excessivement nombreuses. C'est sur la base de ces entretiens que j'ai développé ma propre doctrine, déjà exposée dans un rapport remis en 2004 au ministre de l'économie et au Garde des sceaux.

Vous n'avez d'ailleurs pas hésité à citer nommément des personnes.

C'est juste.

Une clarification du rôle des experts était souhaitée et demandée de toutes parts. Le nom même « d'expert » renvoie à une assez grande variété de situation. Il peut simplement désigner le vice-président d'une commission ou un rapporteur.

La démarche de déclaration doit permettre, par-delà cette clarification, une sécurisation juridique. C'est aussi l'objectif que j'avais assigné à la cellule, qui a directement aidé les experts à remplir leur déclaration publique d'intérêts. Aujourd'hui encore, à l'image de l'administration fiscale, elle doit certainement tenir des permanences dans cette optique.

Cet effort de pédagogie, qui a débouché sur la programmation de sessions de formation et de sensibilisation, a bien entendu été adapté aux populations. J'ai réfléchi, parallèlement, à l'impartialité de l'expertise interne. La question avait été initialement négligée.

Afin d'assurer cette expertise, il fallait imposer à ces experts les obligations imposées à tout fonctionnaire : l'obligation de réserve, l'obligation de discrétion et surtout l'obligation de désintéressement. Des experts liés à une firme, ou intéressés par le développement d'un produit, ne pouvaient ainsi prétendre travailler au sein de l'agence.

Sur ces sujets-là, des progrès ont-ils été réalisés depuis 2004 ? Je crois que les experts internes de l'Afssaps sont désormais soumis aux mêmes obligations que les experts extérieurs, dont l'obligation de déclaration.

Pour avoir conservé quelques contacts au sein de l'Afssaps, je puis vous dire que les évolutions constatées concernant le recensement des experts internes ont en tout cas été progressives. Je ne sais pas ce qu'il en est, en revanche, de la formalisation des règles.

Selon une loi votée en 1998, les personnes travaillant au sein de commissions ou d'agences sont je crois toutes soumises à cette obligation de désintéressement.

L'obligation ne pèse que pour les membres des commissions.

Nous vérifierons ce point.

Approuveriez-vous la création d'un système unique de déclaration publique d'intérêt géré par le SCPC ? Ou seriez-vous davantage favorable à ce que la responsabilité soit confiée à une commission de déontologie qui verrait le jour au sein de la Haute Autorité de santé (HAS) ?

L'intégralité du parcours professionnel de l'expert devrait dans tous les cas pouvoir être visualisée au moyen de cette déclaration.

Je dois préciser que les propositions que vous me soumettez ne sont pas les nôtres. Elles ont été formulées par Didier Tabuteau dans une tribune publiée par un quotidien du soir, Le Monde.

Avant de répondre à votre sollicitation, je souhaiterais terminer l'exposé que j'ai initié sur la question de l'expertise interne.

Je comprends, avec le recul que me donnent les années, qu'il est extrêmement difficile de surveiller de façon fine les conflits.

D'autant que ces conflits sont parfois simplement d'ordre intellectuel.

Nous sommes d'accord.

Afin de pallier les éventuels déficits d'experts, j'avais proposé en mon temps l'instauration, selon le modèle appliqué par l'agence fédérale américaine, la Food and Drug Administration (FDA), d'un système de dérogation. Nous avons été confrontés à de tels déficits lors de l'émergence de la thérapie génique ou l'apparition de l'ESB.

Il serait absurde de se priver, dans ce genre de situations, des compétences d'un expert mondialement reconnu au seul motif qu'il entretiendrait des relations avec l'industrie pharmaceutique. Il est en revanche primordial de lui demander de faire état de ses intérêts à travers une consignation par procès-verbal.

Je souhaiterais discuter ici de la proposition que j'avais formulée en 2005 avec le sénateur Claude Saunier. Nous avions suggéré, constatant qu'il était difficile de gérer ces conflits en interne, l'instauration d'une autorité spécialisée. Appelée « Haute Autorité de l'expertise publique », elle aurait notamment été chargée de la gestion des conflits d'intérêts concernant les agences publiques.

A l'évidence, une entité abritant à la fois des décideurs et des experts ne peut pas gérer elle-même ces conflits.

Vous considérez donc indispensable l'installation d'une autorité extérieure.

Plus que d'une autorité extérieure, nous avons besoin, pour la gestion de ces conflits, d'une autorité indépendante. L'instauration d'une bureaucratie lourde et procédurière constituera cependant un écueil à éviter. Claude Saunier et moi-même avons déjà pointé le risque. Il est certes important, mais il ne doit pas nous faire perdre de vue les avantages de l'extériorisation de la mission.

Nous avons sans doute intérêt à éviter une multiplication des autorités. Voyez-vous une autorité déjà susceptible d'assumer cette compétence ?

Le Service central de prévention de la corruption (SCPC) pourrait certainement l'exercer. J'ai du reste déjà avancé l'idée lors de mon audition, en début d'année, par la commission de prévention des conflits d'intérêts - commission installée pour formuler des propositions concernant cette fois les ministres, les secrétaires d'Etat ou les directeurs d'établissements publics.

Ne craignez-vous pas, le SCPC devant d'abord traiter de problèmes de corruption, que le rattachement ne soit mal interprété ?

Le risque de confusion ne serait certes pas nul. Le conflit d'intérêts portant les germes de la corruption, l'évolution me paraîtrait cependant légitime.

Afin d'éviter tout malentendu, un changement de nom pourrait, cela dit, être proposé.

J'avais également envisagé l'idée. Proposeriez-vous, par exemple, de remplacer le terme de « corruption » par celui de « dérégulation » ?

Je le remplacerais plutôt par celui de « régulation ».

Le SCPC deviendrait ainsi « le Service central de prévention de la régulation » ?

D'autres termes, bien entendu, pourraient être in fine proposés.

Parmi les autres titres envisageables, je vous soumets celui-ci : « l'Agence de la régulation de l'expertise ».

Si je vous ai bien compris, l'exercice de la compétence vous paraîtrait en tout cas compatible avec les missions actuelles du SCPC.

Vous m'avez bien compris. Dans la mesure où le SCPC peut déjà être consulté par de nombreuses autorités administratives ou judiciaires, le rattachement serait même assez naturel.

Selon vous, l'examen des dossiers d'hospitalité et des conventions liant les médecins à l'industrie du médicament pourrait-il encore relever de la responsabilité du Conseil de l'Ordre des médecins ?

L'extériorisation de la gestion des conflits ne serait peut-être pas dans ce cas pertinente. La question a fait l'objet de débats lors des Assises du médicament. Je crois qu'une majorité se déclarerait aujourd'hui favorable au statu quo.

Le Conseil de l'Ordre ne dispose pourtant pas de la capacité d'exercer lui-même des contrôles. Les déclarations réalisées dans les départements ne lui parviennent pas toujours.

Je n'ignore pas le problème.

Si elle était finalement proposer, une éventuelle extériorisation devrait en tout cas reposer sur un système permettant des délais de traitement courts.

Il existe, il est vrai, un délai administratif. Faute de réponse dans un laps de temps de deux mois, une convention est réputée validée.

Quelle structure pourrait se substituer aux conseils de l'ordre ?

Je n'ai pas d'avis tranché sur la question, qui ne nous est pas apparue prioritaire.

Les conseils de l'ordre n'envisagent de toute façon pas eux-mêmes un abandon de la mission.

C'est vrai. Ils soulignent cependant manquer de moyens pour examiner les demandes qui leur sont soumises.

D'après vous, pourquoi les représentants des entreprises pharmaceutiques ont-ils continué à siéger, jusqu'au début de cette année, au sein de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) de l'Afssaps ?

Selon un rapport publié par l'Igas et l'Inspection des finances en 2001, la cellule de veille déontologique a rappelé, dans deux notes respectivement datées du 24 juillet 2000 et du 11 juillet 2001, les risques contentieux auxquels s'exposait un agent en acceptant une participation systématique du syndicat national de l'industrie pharmaceutique (Snip). Il semblerait que ces rappels n'aient jamais été pris en compte.

Le Snip a, en tout cas, continué de siéger pendant longtemps au sein de la commission AMM.

Oui. Cela nous a d'ailleurs été confirmé par le successeur de Didier Tabuteau, Philippe Duneton. Il a parfaitement assumé cette situation.

Selon les textes, l'industrie pharmaceutique ne pouvait siéger qu'au sein de deux commissions de l'Afssaps, la commission de la transparence, la commission de pharmacovigilance. Réglementairement, elle ne pouvait pas siéger au sein de la commission d'AMM. Vos alertes n'ont malheureusement pas été entendues.

Dans un article paru la semaine dernière, un grand quotidien du soir affirmait que les Laboratoires Servier connaissaient au moins depuis 1995 les effets indésirables du Mediator. Comment qualifieriez-vous, si elle était avérée, la non-transmission de cette information aux autorités sanitaires ? L'industriel a lui-même depuis répondu à l'accusation.

C'est une question à laquelle je ne peux pas répondre. Deux informations judiciaires ont été ouvertes sur ce dossier. L'Inspection générale des affaires sociales (Igas) a diligenté dans le même temps sa propre enquête. Il me paraît important que nous laissions ces procédures suivre leur cours.

Je comprends votre position.

Nombre de responsables d'autorités sanitaires sont parallèlement membres de clubs de réflexions (think tanks) financés par l'industrie pharmaceutique. Je citerai un exemple particulièrement révélateur de cette tendance.

La Drug Information Association (DIA), association par définition financée par l'industrie pharmaceutique, organise annuellement un congrès à Genève. D'éminents responsables, comme John Dalli, l'actuel commissaire européen chargé de la santé et de la politique de consommation, et les directeurs généraux de la plupart des agences de médicament, ont participé à la dernière édition de l'événement.

Certains, dont les directeurs successifs de l'évaluation de l'Afssaps, ont même été distingués par la DIA, en raison « des services exceptionnels qu'ils ont rendus à l'industrie pharmaceutique ». Or ces personnes devraient d'abord se positionner, en tant que fonctionnaires, au regard des intérêts liés à la santé publique.

En acceptant les invitations et gratifications de la DIA, ces experts se placent à l'évidence au coeur de graves conflits d'intérêts. Il n'est pas question pour nous de remettre en cause leur intégrité. Nous devons cependant constater que leur proximité avec l'industrie pharmaceutique jette au moins le doute sur la réalité de leur indépendance lorsqu'ils prennent des décisions pour le compte des pouvoirs publics.

Je pourrais aussi vous parler des rencontres nationales de Giens et Lourmarin. J'y ai vu des experts irrités par les interrogations dont je vous fais part.

Les hauts fonctionnaires exerçant des responsabilités au sein de nos autorités de santé ne devraient-ils pas être amenés à choisir entre la sphère publique et la sphère privée ? Un expert de l'Afssaps peut-il raisonnablement continuer à entretenir des liens avec l'industrie pharmaceutique ?

Je vous invite à répondre à ces questions au regard des textes relatifs au fonctionnement des agences, à la déontologie et au statut du fonctionnaire.

Vos questions sont particulièrement complexes. Elles traitent fondamentalement des limites du lobbying.

Le problème peut être certainement reformulé ainsi : jusqu'à quel point l'industrie du médicament peut-elle entretenir des relations, d'ordre institutionnel ou non, avec des fonctionnaires de l'Afssaps ? Je suis partisan de leur maintien. Je sais la richesse que peuvent apporter ces contacts.

J'ai entendu, de la part de représentants des entreprises du médicament (Leem) - à l'époque, le Snip - des points de vue extrêmement pertinents sur le besoin de régulation : des règles claires, comprises et acceptées par tous, doivent être édictées. Lorsque je travaillais moi-même pour l'Afssaps, la confusion régnait. Les codes étant peu intériorisés, les experts peinaient sans doute à établir des frontières claires entre le légal et l'illégal, entre le licite et l'illicite. Les travers pouvaient aussi être assez nombreux.

Je crois nécessaire le maintien de liens institutionnels entre les pouvoirs publics et les industries de la santé. Je reconnais cependant que le non-affichage de ces liens peut devenir problématique lorsqu'ils concernent des agents exerçant une autorité, même à un niveau hiérarchique intermédiaire. Telles qu'elles sont actuellement rédigées, les déclarations d'intérêts n'en font pas état. La participation à un congrès financé par l'industrie pharmaceutique devrait normalement faire l'objet d'une mention dans cette même déclaration. Par défaut, toutes les actions non-officielles ou para-officielles risquent de faire l'objet de suspicions, voire d'interprétations malveillantes.

Jugez-vous normal, par exemple, que le responsable de la politique des prix du médicament en France soit également membre d'un think tank international financé par l'industrie pharmaceutique ?

Je ne suis pas sûr que nous puissions interdire aux hauts fonctionnaires d'intégrer des groupes de réflexion.

Il faudrait a minima que leur participation aux travaux de ces groupes soit connue.

Cette information s'impose effectivement, du moins lorsque lesdits think tanks sont financés par l'industrie pharmaceutique.

L'implication de ces fonctionnaires n'est en tout cas aujourd'hui guère connue. Généralement, leurs liens ne sont révélés qu'au hasard de recherches sur Internet.

Je considère pour ma part que le dialogue avec l'industrie doit être constant. Parmi les laboratoires stigmatisés, certains ont développé des centres de réflexion de haut niveau. Il serait dommage de les ignorer purement et simplement.

Permettez-moi de reposer la nature du problème en posant un cas d'école qui concernerait une autre industrie.

Un juge appelé à instruire des affaires impliquant le groupe Total devrait-il entretenir des relations avec l'industrie pétrolière pour conduire correctement son instruction ? A cette question, ne devons-nous pas répondre par la négative ?

L'absence de liens entre le juge et l'industrie faisant l'objet de ses instructions est évidemment nécessaire. Nous parlons cependant d'un domaine distinct de celui que vous évoquez : l'expertise, dans un secteur historiquement marqué par une culture endogamique.

Vous conviendrez que ce n'est pas là une culture saine pour une industrie.

Nous pouvons évidemment nous rejoindre sur ce constat.

Les agences publiques pourraient maintenir d'autant plus librement des liens avec l'industrie pharmaceutique si elles pouvaient s'appuyer sur des expertises internes plus largement valorisées, menées par des personnalités désintéressées, conduites à fréquenter les colloques ou congrès organisés ou financés par l'industrie que dans le cadre de mandats univoques.

Les raisons de la participation des fonctionnaires des agences à ces événements privés ne sont aujourd'hui généralement pas précisées. Le plus souvent, ils ne sont de fait mandatés ni par un ministre, ni par le directeur général de la santé. La participation est envisagée à titre personnel.

De façon générale, il serait certainement souhaitable de limiter le nombre d'experts sollicités. Les conditions de leur audition seraient en contrepartie renforcées. La façon dont la justice a recours à ses propres experts pourrait être prise pour modèle. Les candidatures soumises aux tribunaux font l'objet d'examens des plus sérieux. Ils peuvent par ailleurs décider de solliciter des experts additionnels.

De telles possibilités ne sont actuellement pas offertes dans le cadre des expertises scientifiques consultatives. Il convient de proposer, en somme, une meilleure valorisation du corps professionnel constitué par les experts du médicament et de l'aliment - les secteurs s'interpénètrent comme ailleurs.

Nous devons certes traiter ce problème au regard des conventions de l'Organisation des nations unies (Onu) ou de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) engageant la France à constituer des partenariats publics-privés (PPP). Une clarification de la position de ces chercheurs ou hauts fonctionnaires au sein de ces instances de travail - elles ne sauraient s'apparenter seulement à des lieux de divertissement ou de promotions - me semble en tout état de cause s'imposer.

Je vous confirme que nous ne discutons pas de lieux de divertissement. Lors d'autres auditions, certains experts nous ont au contraire dit voir leur participation au sein de telle ou telle commission comme un devoir.

Je soulignais qu'il ne s'agissait pas d'instances de divertissement par opposition à des congrès.

Je suis d'accord pour dire que le statut de l'expert au sein de ces organismes publics en charge de la santé reste à régler. La difficulté du problème tient beaucoup au fait que l'expert n'est pas un fonctionnaire comme les autres. Son statut lui permet finalement de contracter.

La clarification des rôles des différents acteurs constituera cependant une condition de toute refondation.

Vous critiquez, dans votre rapport, les modalités de désignation des experts. A ce sujet, vous remarquez que certains n'apprennent leur nomination qu'à la lecture de la presse professionnalisée, voire du Journal officiel.

Dans son livre, Irène Frachon nous apprend elle-même qu'un expert avait eu connaissance de sa nomination grâce à ses liens avec l'industrie pharmaceutique. Cet exemple illustre malheureusement l'existence de liens de consanguinité tenaces entre l'Afssaps et les entreprises privées. Il nous autorise en tout cas à nous interroger sur la responsabilité du pouvoir de nomination. L'exercice dépend-il réellement des pouvoirs publics ? Ne résulte-t-il pas plutôt d'un jeu de connivences ?

Des connivences demeurent certes possibles. Un renforcement des procédures régissant les commissions et groupes de travail permettrait d'éviter cet écueil. Je l'appelle de mes voeux.

Ces conflits se poseraient sans doute avec une moins forte acuité si les agences s'appuyaient exclusivement sur des experts internes. La FDA, dont j'ai personnellement pu apprécier l'organisation pendant plusieurs semaines, fonctionne selon ce principe. L'agence canadienne compétente dans les domaines de la santé s'appuie elle sur des déontologues. Appelés « superviseurs », ils sont d'anciens avocats ou magistrats.

Nous pourrions proposer, selon ces modèles, une internalisation des experts des agences. Ils y travailleraient à plein temps, dans le cadre de détachements ou de mises à disposition. Leur statut leur offrirait des garanties de réintégration au sein de leur secteur d'origine.

Vous précisez, dans votre rapport, les différentes voies susceptibles d'être suivies en la matière. Vos propositions, je dois le reconnaître, sont très concrètes.

La nomination doit en tout cas être reconnue comme un acte formel.

A ce sujet, j'ai noté dans votre rapport la considération suivante : « La nomination des experts de base apparaît répondre à des critères plus politiques que professionnels. »

Je souhaitais souligner, avec cette phrase, le poids prépondérant des réseaux dans les processus de désignation. Les systèmes de sélection n'y ont historiquement guère eu leur place.

Il faudrait toutefois analyser de plus près les évolutions à l'oeuvre depuis mon départ de l'Afssaps.

Les progrès n'ont pas dû être très importants. Rappelons ici que vous n'êtes pas parti de l'Afssaps de votre plein gré. Vous en avez été évincé.

Seriez-vous favorable à la constitution, au sein de chaque agence, en sus de la structure de contrôle de l'expertise indépendante, d'une cellule de veille déontologique ?

Oui. Ces cellules contribuent indiscutablement à sensibiliser les experts aux risques de conflits. Il serait cependant souhaitable qu'elles ne soient pas alors utilisées comme « des abris ».

Comme je vous l'ai rappelé au début de mon intervention, l'Afssaps a été la première à constituer ce type de cellule. Son modèle a depuis largement essaimé.

Vous conviendrez qu'il s'est cependant développé de façon très inégale.

Il est vrai que ses promoteurs ont généralisé ce modèle sans se donner les moyens de vérifier l'effectivité de son application. Or, sans capacité de sanction, ces cellules ne pouvaient avoir qu'une efficacité très limitée. Il serait sans doute préférable, dans ce contexte, de changer tout simplement de système.

Dans votre rapport, vous avez également dénoncé également la bureaucratie pléthorique des agences. Sur quoi cette critique se fonde-t-elle ? Selon vos informations, la situation a-t-elle de ce point de vue évolué depuis votre départ de l'Afssaps ?

A ces questions, j'en ajouterai deux. Le SCPC ne risquerait-il pas de pâtir à son tour d'une bureaucratisation excessive en assumant les fonctions de contrôle des liens d'intérêts ? Pourrons-nous toujours solliciter de nouveaux experts ?

Je m'attacherai d'abord à justifier la critique que je formulais naguère à propos de l'organisation administrative des agences.

Je recevais, comme directeur de la cellule de veille, tous les experts internes, par définition tous fonctionnaires, exprimant le désir de travailler, pour des motifs divers, au sein d'entreprises privées. Nombre d'entre eux me disaient vouloir partir en raison même du fonctionnement hiérarchique de l'Afssaps, qu'ils ne comprenaient pas ou ne supportaient pas. Le nombre de contrôles était il est vrai extrêmement important. L'imposition d'une plus grande souplesse était certainement souhaitée.

Je puis vous confirmer que certains départements de l'Afssaps, notamment du fait de la diversité des contrôles imposés, se trouvaient de mon temps en situation de sureffectifs. Ce que montrait du reste le temps moyen d'instruction des dossiers.

Vous avez proposé, je crois, que la présidence de certaines commissions soit dorénavant assurée par des magistrats. Ceux-ci pourraient-ils selon vous davantage garantir que des médecins l'indépendance des processus décisionnels ? Nous pouvons imaginer qu'ils pourraient au moins oeuvrer, comme présidents, en faveur d'un plus grand respect des textes.

Cette proposition n'est pas de moi. Je me suis en réalité contenté de reprendre les propos du professeur Labrousse Riou, qui avait elle-même discuté du sujet avec le professeur Drago. Aux Etats-Unis, les agences ont-elles-mêmes recours à des magistrats dans le cadre de procédures d'appel. C'est le système dit du misconduct.

Selon le professeur Labrousse Riou, l'appel à des présidents non issus des mondes de la médecine ou de la recherche - magistrats de la justice civile, magistrats de la justice administrative, magistrats de la Cour des comptes - est un élément de pacification. Garant de la bonne application d'une procédure, ces présidents savent aussi mieux que d'autres dédramatiser les conséquences d'éventuelles annulations.

Vous me demandez par ailleurs quelle serait l'évolution la plus souhaitable en termes d'effectifs. Nous pourrions aisément envisager, je crois, une réduction de moitié du nombre actuel d'experts employés par l'Afssaps.

Si je vous suis bien, la population passerait ainsi de 1 100 à 600 ou 500 individus.

Votre évaluation est juste.

Internes, ces experts seraient par nature désintéressés. Afin de gérer au mieux leurs éventuels conflits, l'agence pourrait reprendre à son compte les propositions de la commission Sauvé. Ces dernières seraient finalement assez simples à mettre en oeuvre. Il est notamment envisagé d'obliger les experts nouvellement nommés à confier la gestion de leurs intérêts à des tiers. Ils éviteraient, ce faisant, leur cession pure et simple.

Malgré l'importance de son réseau, l'Afssaps a sans doute parfois peiné à s'appuyer, dans certains domaines, sur des personnes compétentes. Cette difficulté pourrait être aisément à l'avenir palliée grâce à la mise en place de véritables procédures d'appels à candidatures.

Gageons qu'une agence parviendra de toute façon toujours, en cas de déficit interne, à solliciter des personnalités extérieures en contact avec le terrain. Pour elle, cette ouverture, notamment préconisée par le professeur Bidet, ne pourra être que positive.

Vous faites référence, avec cette dernière observation, à un rapport sur le principe de précaution. Nous ne vous avons pas interrogé sur ce sujet, que vous avez cependant assez longuement traité dans votre propre rapport.

Dans le cas d'espèce qui nous préoccupe, le principe de précaution n'a sans doute pas été pris en compte. Selon le rapport de l'Igas, il n'a été appliqué « qu'à rebours ». Pour ses auteurs, ce principe a de fait davantage bénéficié au laboratoire qu'aux patients.

Les conditions dans lesquelles ce principe est interprété, notamment au sein de l'Afssaps, devront certainement être revues. La notion peut, il est vrai, prêter à confusion. Comme nous l'avons vu l'année dernière lors de la crise de la grippe A, nous tendons certainement parfois à confondre prévention et précaution.

Nous accueillons pour cette audition trois personnalités : le professeur Jean Acar, cardiologue, ancien chef du service de cardiologie de l'Hôpital Tenon et fondateur du groupe de travail sur les valvulopathies de la société française de cardiologie ; Agnès Fournier, épidémiologiste à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) ; Mahmoud Zureik, directeur de recherche et épidémiologiste à l'Inserm.

Vous êtes tous trois au coeur d'une controverse. Chaque partie sera ici invitée à exposer sa thèse.

Avant de vous laisser la parole, je dois cependant vous signaler que cette audition est publique. Ouverte à la presse, elle est également filmée. Elle pourra être ultérieurement diffusée sur le site Internet, voire la chaîne Public Sénat.

Conformément à la législation en vigueur, je dois par ailleurs vous demander si vous entretenez des liens avec l'industrie pharmaceutique ou des structures conseillant l'industrie pharmaceutique.

Je n'entretiens aucune relation avec les laboratoires pharmaceutiques. Je précise n'avoir notamment jamais travaillé pour les Laboratoires Servier. Je n'ai d'intérêts ni personnels, ni professionnels, ni politiques, ni financiers dans l'affaire du Mediator. Ma position est totalement indépendante. Je vous remercie de m'offrir l'occasion de l'exprimer.

J'entretiens des relations avec un laboratoire étranger - Bohringer - et un laboratoire français - Biocodex. Je n'ai en revanche aucun lien, direct ou indirect, avec les Laboratoires Servier. J'ai également entretenu, par le passé, des liens avec le groupe suisse Novartis.

Vous êtes parallèlement directeur d'études au sein de l'Inserm. Avez-vous également des fonctions au sein de l'Afssaps ou de la Haute Autorité de santé (HAS) ?

Oui. Je suis notamment membre de la commission de la transparence de la HAS.

Epidémiologiste à l'Inserm, je suis également membre du groupe de travail « plans de gestion des risques et pharmaco-épidémiologie » de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Je n'entretiens en revanche aucun lien avec l'industrie pharmaceutique.

Nous vous laissons exposer les termes de la controverse qui vous opposent.

Je dirai d'abord quelques mots du contexte dans lequel nous avons été amenés, Mahmoud Zureik et moi-même, à calculer le nombre de décès par valvulopathie attribuables au Mediator.

Cette question - Combien de morts ? - est le sous-titre, initialement censuré, du livre d'Irène Frachon. Elle a été relayée dans les médias pour la première fois durant l'été 2010. S'appuyant sur une thèse en pharmacie de Flore Michelet, le député Gérard Bapt estimait alors, dans une tribune restée fameuse, entre cinq cents et mille le nombre de décès provoqués par le médicament. L'Afssaps a alors immédiatement commandé à la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) une étude devant permettre d'obtenir « un début de documentation [sur] l'impact du benfluorex sur la mortalité ».

En octobre 2010, l'Afssaps nous a elle-même sollicités pour examiner le rapport finalement remis par la Cnam. Après nous être entretenus, au cours de conférences téléphoniques, avec les responsables de l'assurance maladie, nous avons nous-mêmes évalué entre mille et deux mille le nombre de décès imputables au Mediator. Une de nos consoeurs, Mme Catherine Hill, a de son côté estimé à cinq cents le nombre minimal de décès.

La seconde estimation ne comptabilise cependant que des traitements observés sur des périodes de cinq ans. Or le sur-risque de mortalité chez une personne atteinte de valvulopathie existe bien au-delà. Nous nous sommes efforcés, de notre côté, d'intégrer cette donnée.

Ces estimations ont été remises en question par le professeur Acar dans deux notes publiées sur Internet. Ses critiques portent plus particulièrement sur la méthodologie des études de la Cnam que nous avons utilisées pour nos évaluations.

Nous devons reconnaître que la controverse qui nous oppose, qui peut s'apparenter de prime abord à une simple querelle de chiffres, est assez technique. J'espère qu'elle ne parasitera pas la compréhension des questions de fond posées concernant les dysfonctionnements de notre système d'évaluation.

La fixation de l'ordre de grandeur des décès imputables au Mediator nous a semblé constituer un préalable à la qualification de ces dysfonctionnements. Sommes-nous confrontés à un drame sanitaire ? Si oui, de quelle ampleur est-il ? Il serait cependant illusoire, et finalement inutile, de vouloir arrêter une estimation très précise.

L'affaire implique évidemment d'abord des femmes et des hommes. Pour nous, la connaissance des différentes bases méthodologiques sur lesquelles vous vous êtes fondés n'en demeure pas moins primordiale.

L'évaluation du nombre de décès dus au Mediator ne fait effectivement pas l'objet de constats unanimes. Selon certains, seuls dix-sept morts seraient d'ailleurs véritablement imputables au médicament. Nous estimons cependant, en tant que parlementaires, que le médicament demeurerait un problème de santé s'il était prouvé que sa prise n'avait finalement causé que le décès d'un seul patient.

Comme nous l'avons compris en étudiant les conditions de prescription du Vioxx, les médicaments comme le Mediator sont mis sur le marché à partir de normes pasteuriennes. Prescrits pour le traitement de pathologies chroniques, leur prise entraîne très souvent des effets indésirables.

Les chiffres que vous citez, madame le rapporteur, proviennent très probablement du système d'enregistrement des notifications. Or celui-ci n'offre aucun moyen d'évaluation du nombre de victimes.

Chacun sait que le nombre de notifications est très largement sous-estimé - dans des proportions de un à vingt - et que le nombre réel de victimes est malheureusement beaucoup plus élevé que le nombre de personnes portant effectivement plainte.

L'histoire du Mediator avait débuté il y a trente-trois ans. Elle a sans doute déjà été marquée par de très nombreux décès. La réalisation des imputations des cas de valvulopathie n'est cependant pas évidente. Dans le cas d'espèce, l'examen individuel des notifications ne nous paraît pas adéquat. Or, l'adéquation est, avec la fiabilité, une condition sine qua non de la réalisation d'évaluations fiables.

La question fondant toute étude peut être ainsi formulée : la prise du Mediator peut-elle être une cause de valvulopathie ? Pour notre part, nous y répondons sans ambiguïté par l'affirmative. Cette première question posée, nous nous devons de comparer le taux de mortalité des personnes sous traitement par rapport au taux de mortalité des personnes n'étant pas sous traitement. Les calculs afférents sont d'une extrême simplicité. Ils reposent finalement sur des méthodes couramment utilisées, valant souvent également pour l'évaluation de l'exposition à d'autres médicaments, tel le Vioxx.

Je peux me présenter, je crois, comme un spécialiste des valvulopathies. Je suis certes retraité depuis 1996. Mais j'ai exercé, pendant vingt-cinq ans, des fonctions de chef de service et ce, dans deux hôpitaux (Créteil, Tenon). En 1977, j'ai parallèlement créé, au sein de la Société française de cardiologie, un groupe de travail sur le problème des maladies valvulaires. Pendant quatre ans, j'ai également été responsable du groupe de travail Heart diseases, l'équivalent européen de cette société.

Je suis persuadé du caractère potentiellement pathogène, pour les valves cardiaques comme pour le réseau pulmonaire, du principe actif du Mediator, le benfluorex. Ce point fait certainement l'unanimité. Les divergences ne portent finalement que sur le degré de dangerosité de la molécule.

Je peux convenir que le benfluorex aurait dû être retiré du marché bien avant novembre 2009. Je ne peux pour autant approuver les évaluations réalisées de part et d'autre. C'est sur cette question précise que je m'expliquerai.

Je suis intervenu sur ce dossier sous la pression de deux groupes de personnes : des familles dont l'un des membres s'était vu prescrire le Mediator ; d'anciens élèves cardiologues me disant ne pas bien comprendre les résultats des études produites par la Cnam.

Je dirai quelques mots concernant ces études. La première, appelée Cnam 1, a mis en évidence, chez des diabétiques exposés au Mediator, un sur-risque d'hospitalisation.

Cette étude a d'ailleurs été publiée dans la presse internationale.

Oui. Le travail a été mené sous la responsabilité d'une équipe dirigée par M. Weill. Cette dernière comptait dans ses rangs d'éminents épidémiologistes. Elle n'intégrait en revanche aucun cardiologue.

L'étude devait quantifier, à travers le suivi d'une population témoin, les risques d'hospitalisation pour insuffisance valvulaire ou chirurgie cardiaque. Nous pouvons cependant aujourd'hui nous demander si les groupes constitués étaient comparables. D'autant que certains facteurs confondants n'ont pas été analysés : les caractères du diabète ; l'indice de poids corporel ; l'hypertension artérielle, phénomène fréquent qui peut favoriser, voire causer, la régurgitation valvulaire.

La deuxième étude, appelée Cnam 2, a analysé les causes des décès survenus au sein d'une population de patients exposés au Mediator - population composée pour une moitié de diabétiques et pour une autre moitié de non-diabétiques, de tous âges, hospitalisés pour des lésions valvulaires, suivis durant quatre ans à cinq ans et demi. Elle n'a cependant pas intégré de groupe témoin.

La troisième étude a consisté en une extrapolation des résultats obtenus à l'ensemble de la population française. A l'époque, ses auteurs estimaient couvrir ainsi 2,6 millions de personnes. D'autres estimations ont pu être données par la suite.

Le 15 novembre 2010, lors d'une séance exceptionnelle, l'Afssaps a repris à son compte l'estimation de Catherine Hill : 465 décès peuvent être imputés au Mediator sur une période de cinq ans et demi, ainsi que 3 500 hospitalisations et 1 750 remplacements valvulaires sur une période de quatre ans. Les médias ont accordé une très large publicité à ces premières informations.

Avant que mes collègues épidémiologistes n'établissent leur propre estimation, Catherine Hill avait elle-même très rapidement refixé à cinq cents le nombre de décès imputables au médicament.

Menées par des épidémiologistes reconnus, ces enquêtes de la Cnam, nationales, ont constitué un véritable tournant dans l'histoire du Mediator. En tant que cardiologue spécialiste des valves, je conteste cependant leurs résultats. Mes réserves portent sur trois points : la méthodologie, l'analyse des décès et les extrapolations.

J'en profite pour souligner que les méthodologies critiquées ont été utilisées pour la première fois pour l'évaluation de la dangerosité d'un médicament.

Je crois que personne ne conteste ce constat.

Il serait en tout cas intéressant de tester la crédibilité de ces résultats avec d'autres molécules.

Je discuterai d'abord de la méthodologie. Les enquêtes reposent finalement sur deux sources, le système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (Sniiram) et le programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI).

Outil de travail précieux pour la réalisation des allocations budgétaires, le PMSI permet de classer les patients au sein de groupes homogènes, établis selon les codes de l'American Society of International Medicine (Asim) et de l'OMS. Cette méthode a cependant des limites en matière d'épidémiologie. A l'évidence, son application est une cause d'erreurs et d'approximations. En 2005, l'Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) estimait elle-même entre 15 % et 20 % les erreurs de classification dues aux difficultés de codage. La proportion était déjà assez importante.

Sur le fond, je dois rappeler que les enquêtes de la Cnam avaient pour objet la sélection des valvulopathies liées au benfluorex. Elles devaient pointer des insuffisances valvulaires pures, organiques et restrictives. Faute de code applicable aux valvulopathies médicamenteuses, les auteurs des enquêtes ont tenté de convoquer toutes les insuffisances valvulaires indépendamment de leurs causes. Ils ont ainsi eu recours à un code binaire, pointant soit des insuffisances valvulaires rhumatismales, soit des insuffisances non rhumatismales. Or, comme dans les autres pays industrialisés, les secondes sont en France devenues rares. Les maladies dégénératives en constituent de loin les causes les plus fréquentes. Cette classe, non individualisée dans les bases, est cependant forcément sous-représentée.

La réalisation d'erreurs était sans doute inévitable avec le type de codage utilisé. Prenons l'exemple des polyvalvulaires, ces malades souffrant de lésions au niveau de plusieurs valves. Dans deux cas sur trois, les valvulopathies médicamenteuses entraînent ce type de lésions.

Deux codages ont été utilisés pour cette population. L'un d'entre eux fait appel à un code spécifique regroupant, sous la même appellation - « atteintes valvulaires » - les trois grands types de dysfonctionnement des valves : un rétrécissement ; une insuffisance ; l'association d'un rétrécissement et d'une insuffisance.

Comme la lecture des tableaux et des textes de Cnam 2 permet de le comprendre, le rétrécissement aortique et le rétrécissement mitral ne peuvent cependant être causés par l'action du benfluorex. Sur les 165 patients suivis, le lien a pourtant été établi quarante et une fois, soit pour un quart des polyvalvulaires. La sélection des patients a ainsi souffert d'importants biais méthodologiques.

Je m'interroge par ailleurs sur l'analyse réalisée des soixante-quatre cas de décès pointés. Agées en moyenne de soixante-neuf ans au moment de leur disparition, les personnes du groupe souffraient de multiples pathologies, dont des insuffisances coronariennes, des hypertensions artérielles et des insuffisances respiratoires. Il est difficile de ne pas penser qu'elles n'ont pas, en l'occurrence, joué un rôle.

La réalisation d'études individuelles montre qu'un fait étranger à l'action du benfluorex - et souvent également au système cardiaque - était en l'espèce en cause dans un cas sur trois : une hémorragie cérébrale, une tumeur, un cancer. Dans les deux tiers des cas, le benfluorex pourrait donc certes être l'agent responsable de la mort, mais au même titre que toute autre cause d'insuffisance valvulaire.

Malheureusement, les dossiers des quarante-six personnes hospitalisées - deux tiers des soixante-quatre cas étudiés - n'ont pas été consultés. L'on y aurait trouvé les échocardiogrammes, les comptes rendus opératoires ou les comptes rendus anatomiques. Ces pièces auraient permis aux auteurs de Cnam 2 de faire état d'opinions plus fortes. Ces analyses au cas par cas ont cependant été négligées. Elles ont peut-être été jugées superflues ou incompatibles avec la réalisation d'études épidémiologiques.

Les auteurs de ces enquêtes ont dû penser pouvoir s'appuyer sur de seuls calculs statistiques. Les vérités ainsi obtenues ne correspondent cependant pas aux vérités cardiologiques.

Ma dernière réserve concerne, je vous l'ai dit, les extrapolations statistiques. Catherine Hill a réalisé l'exercice en se fondant sur les enquêtes de la Cnam. Il lui a inspiré un article récemment publié dans la presse médicale.

Ces extrapolations reposent sur les postulats suivants : le nombre d'hospitalisations pour insuffisances valvulaires chez les malades exposés au benfluorex est multiplié par trois dans une cohorte de diabétiques de quarante à soixante-neuf ans (cf. étude Cnam 1) ; les mêmes règles peuvent s'appliquer pour le calcul de la fraction de décès attribuables au benfluorex.

Je conteste pour ma part le second de ces deux postulats. De l'aveu même de Catherine Hill, l'extrapolation du nombre de décès au regard du nombre d'hospitalisations ne peut se réaliser qu'à deux conditions : le facteur 3 de sur-risque s'applique à la population générale de tout âge, qu'elle soit diabétique ou non ; le même taux de mortalité doit être affiché parmi les patients atteints de valvulopathies causées par l'action du benfluorex et parmi les patients atteints d'autres maladies valvulaires. Ces présupposés se heurtent également aux réalités cardiologiques.

Si ces enquêtes montrent un lien entre l'apparition de valvulopathies et l'action du benfluorex, elles ne permettent pas, en revanche, de quantifier le degré de dangerosité de la molécule. A cet égard, les statistiques de morbidité annoncées manquent certainement de crédibilité ; elles reposent de fait sur l'extrapolation de données de base partiellement erronées.

La réalisation d'une nouvelle évaluation serait souhaitable. L'exercice serait confié à un comité d'experts élargi, qui rassemblerait des épidémiologistes, mais aussi des cardiologues spécialisés et des chirurgiens cardiaques.

Le professeur Acar essaie de réduire le débat à une confrontation entre cardiologues et épidémiologistes. Nous ne nous situons pas dans cette optique : les épidémiologistes ont toujours travaillé avec les cardiologues.

Les épidémiologistes ont joué un rôle majeur dans la compréhension des problèmes qui nous occupent. Il y a soixante ans, l'étude de Framigan était publiée. Depuis, de multiples autres études de cohortes ont été menées, telles les études prospectives Parisien 1 et Parisien 2.

La méthode employée par les épidémiologistes de la Cnam pour pointer le sur-risque de valvulopathie chez les personnes diabétiques ayant pris le Mediator ne nous paraît pas problématique. Ils ont d'abord limité leurs analyses à des diabétiques d'un certain âge. Ils ont ensuite scrupuleusement intégré les affections de longue durée cardio-vasculaires (ALD), ainsi que l'âge et le sexe des patients. Il est vrai qu'ils n'ont en revanche pas intégré l'indice de masse corporelle. L'élément n'était pas disponible. Dans la mesure où il ne constitue pas un facteur de formation des valvulopathies, son intégration n'aurait cependant rien changé.

Concernant la méthode employée par nos confrères, le professeur Acar met largement en avant les considérations liées à l'âge, observant que les personnes décédées étaient pour la plupart déjà assez âgées. Il a sans doute raison de rappeler que des personnes âgées atteintes de valvulopathies ont plus de risques de mourir que des personnes jeunes et en bonne santé.

L'une des études compare le principe actif du Mediator à une autre molécule utilisée pour le traitement des diabétiques, la pioglitazone.

Une molécule que nous retrouvons dans la composition d'un autre médicament, l'Actos.

Oui.

Dans l'une des deux études de la Cnam, 55 % des patients traités avec le Mediator souffraient d'anomalies valvulaires avant même le début du suivi. L'âge moyen des personnes observées, divisées en deux groupes, était de soixante ans. Sur une période de traitement d'un an, vingt-six d'entre elles ont connu des anomalies supplémentaires.

La dégénérescence est sans doute le facteur principal de l'apparition de la pathologie. Au regard de l'étude, le Mediator a cependant constitué, au même titre que l'âge, un facteur aggravant.

Les études de la Cnam, reposant sur des registres de remboursements de médicaments, ne sont pas particulièrement originales. Elles sont en tout cas très courantes dans d'autres pays, notamment d'Europe du Nord. Les méthodes employées, standard, sont largement reconnues et validées.

Vous semblez confondre l'utilisation et la validation.

Ce sont des méthodes utilisées internationalement parce qu'elles ont été validées.

Ce que le professeur Acar qualifie d'insuffisances méthodologiques constitue en réalité des caractéristiques propres aux études commentées. En tant que méthodologistes, nous savons fort bien les intégrer. Elles ne constituent pas un handicap.

Autrement dit, le fait que le PMSI ne repose pas sur des codes très détaillés ne nous empêche pas de comptabiliser les cas en excès attribuables au Mediator. Sur le fond, nous considérons que le surcroît de mortalité constaté parmi les personnes les plus âgées n'est pas de nature à invalider les résultats des études Cnam. Le professeur Acar a pointé une évidence qui ne devrait étonner personne.

La comparabilité des groupes au sein de Cnam 1 a été discutée. Je considère que les auteurs de cette première étude ont fait un choix très pertinent en décidant de n'étudier que les personnes diabétiques. Ce focus leur a permis de lisser les caractéristiques des patients des deux groupes et de les rendre comparables, notamment en termes d'hypertension artérielle.

Nous avons constaté, à l'étude d'une autre cohorte, que les caractéristiques des femmes ayant pris du Mediator étaient comparables à celles de femmes qui n'en avaient pas consommé. Cette comparabilité permet d'éviter un biais de confusion, qui invaliderait le ratio de risque mis en évidence.

Nous estimons, au regard de ces éléments, que l'étude Cnam 1 a été réalisée de la façon la plus sérieuse possible.

Deux estimations de la population exposée au Mediator ont été données. Elles varient du simple au double. La fourchette basse - 2,5 millions de personnes - repose sur une durée d'utilisation surestimée. La fourchette haute - 5 millions de personnes - nous paraît aujourd'hui autrement plus crédible.

Certaines des pathologies polyvalvulaires ont effectivement été identifiées au moyen d'un code susceptible de déceler à la fois les rétrécissements et les insuffisances. Il concerne cependant assez peu de patients. Selon nous, son incidence sur les estimations est extrêmement marginale.

Cette incidence est-elle difficile à quantifier ?

Sur un total de 597 cas de polyvalvulopathies, seulement quarante ont été identifiés, je crois, grâce à ce code. Sur ces derniers cas, quelques-uns étaient bien dus à des insuffisances. Il serait cependant aujourd'hui difficile de les compter très précisément.

Le professeur Acar se demande pourquoi les auteurs de la première étude Cnam n'ont pas consulté les dossiers médicaux des patients. Il y a sans doute à cela deux raisons. Sur le fond, la consultation n'était sans doute guère utile ; nous pouvions déjà, en appliquant des méthodes épidémiologiques adaptées, évaluer le nombre de cas en excès attribuables au Mediator. Elle se heurtait cependant surtout à des obstacles pratiques insurmontables. Les données de la Cnam étant anonymes, la sollicitation des dossiers était tout simplement impossible. Quand bien même nous aurions pu les obtenir, ceux-ci se seraient certainement révélés incomplets. Faute d'informations suffisantes, notamment sur la réalisation des opérations, nous n'aurions pas pu confirmer ou infirmer l'imputabilité de la pathologie au Mediator.

Dans ce cas d'espèce, la démarche épidémiologique apparaît bien comme la plus adaptée. Son suivi nous a permis de nous appuyer sur des estimations assez précises.

Je ne m'étendrai pas sur le fait que les personnes âgées atteintes de valvulopathie ont plus de risques de décéder que des personnes jeunes et bien portantes. La critique n'était de toute façon pas fondamentale. Je reprendrai en revanche les autres points discutés.

M. Zureik affirme que les cardiologues travaillent fréquemment avec les épidémiologistes. Au regard de la liste des signataires des deux études de la Cnam, nous pouvons en douter : elles ne comptent aucun nom de cardiologue. S'agissant de domaines aussi pointus que les cardiopathies valvulaires ou les insuffisances valvulaires, il aurait pourtant été utile de solliciter des cardiologues ou des chirurgiens cardiaques.

Dans l'étude Cnam 1, qui porte sur des patients âgés de quarante à soixante-neuf ans, les affections de longue durée sont beaucoup moins fréquentes que dans l'étude Cnam 2. Mais c'est là un détail. Il est un autre point qui est au contraire fondamental : l'hypertension artérielle favorise le développement des régurgitations valvulaires. Une augmentation des résistances périphériques suffit à entraîner une augmentation de la régurgitation aortique. L'évolution, en entraînant des insuffisances ventriculaires gauches, peut alors créer des insuffisances mitrales. Des statistiques ont même montré qu'elle favorisait toutes les régurgitations valvulaires aortiques.

Malheureusement, les auteurs de cette première étude ne traitent pas de l'hypertension artérielle. Le diabète peut provoquer cette hypertension. Il est un facteur, plus généralement, de complications cardio-vasculaires et de maladies coronariennes. Cependant, la surcharge pondérale peut elle-même également provoquer une hypertension artérielle. Selon toutes les statistiques, la pathologie est plus fréquente chez des personnes obèses que chez des personnes affichant un indice pondéral normal.

L'étude Regulate a été menée, elle, par Mme Derumeaux, une cardiologue et échocardiographiste renommée. Son travail, prospectif, a cependant porté sur des patients totalement asymptomatiques. Selon cette étude, la prise du traitement, sur une période d'un an, peut certes entraîner des anomalies mineures. Celles-ci ne sont cependant pas suffisantes pour déboucher sur des manifestations cliniques.

Ces anomalies sont certainement également susceptibles de disparaître avec l'arrêt du traitement.

Vous avez raison. C'est là l'une des particularités des valvulopathies médicamenteuses : une fois le traitement arrêté, les insuffisances ne s'aggravent que très rarement ; au contraire, elles régressent dans un tiers des cas.

Mme Fournier minimise l'importance de la formation de rétrécissements mitraux, soulignant qu'ils ne concernent que quarante et un des patients dits polyvalvulaires. La proportion est tout de même d'un quart. Parmi ces derniers, certains sont sans doute atteints d'insuffisances. Mais les insuffisances pures sont beaucoup plus rares que les sténoses et les doubles sténoses.

Les autres objections que j'ai formulées concernant la méthodologie restent, je crois, parfaitement valables. Vous ne les avez d'ailleurs pas contestées.

Vous avez toutefois jugé inutile la consultation des dossiers, arguant que celle-ci était de toute façon dans la pratique impossible et que la vérité pouvait être obtenue par d'autres voies. En l'espèce, la convocation de données statistiques ne me paraît en tout cas guère pertinente. Les chiffres mis en évidence ne reflètent pas la réalité.

Permettez-moi de vous faire part d'une expérience menée par le service de cardiologie de l'Hôpital Tenon. Nous avons publié, dans les Archives des maladies du coeur, un bilan des valvulopathies opérées entre 1970 et 1990. Les recherches étiologiques ont mobilisé toute mon équipe pendant des mois.

Nous pouvions nous appuyer, pour l'occasion, sur une base de 2 600 dossiers. Ils nous ont permis, dans l'immense majorité des cas, de déceler précisément les facteurs d'apparition des valvulopathies. La consultation des dossiers était pour nous la meilleure façon de nous rapprocher de la vérité. Une seconde méthode pouvait cependant être employée à raison : l'échocardiographie.

Je suppose que vous avez également auditionné, monsieur Autain, des chirurgiens cardiaques.

Je vous invite à préciser votre question. Feriez-vous référence à l'équipe de l'Hôpital Béclère ?

Non. Je pensais au service de chirurgie cardiaque de la Pitié-Salpêtrière. Ses membres sauraient compléter mon intervention.

Nous n'avons pas reçu vos collègues. Nous avons en revanche déjà prévu d'auditionner les professeurs Humbert et Simonneau.

Ces derniers sont des spécialistes des hypertensions pulmonaires.

Dans les domaines de la chirurgie cardiaque, l'Assemblée nationale a entendu le professeur Gandjbakhch. Il a parfaitement décrit, je crois, le fonctionnement des valvulopathies médicamenteuses. Des diagnostics peuvent être établis sur la seule base d'analyses de coupes et de comptes rendus opératoires.

Nous acceptons évidemment l'existence de différences de raisonnements. Certains des constats formulés par le professeur Acar ne nous paraissent cependant pas recevables.

Alors que le risque absolu de maladies graves susceptibles d'être entraînées par la prise du Mediator est faible - 3 pour 10 000 personnes - la base de 850 patients prise en compte dans telle étude contestée était manifestement insuffisante. Malgré l'étroitesse de ce groupe, trois cas de polyvalvulaires multiples ont été décelés. C'est une donnée significative.

Un problème de fond mérite par ailleurs ici d'être posé. Les auteurs des études Cnam ont étudié les valvulopathies constatées chez les patients traités avec le Mediator. Contrairement à ce qui a été affirmé par ailleurs, il ne leur était en revanche pas demandé de s'intéresser aux valvulopathies liées à l'action du benfluorex.

Les résultats de cette évaluation sont univoques : toutes valvulopathies confondues, trois fois plus de cas ont été constatés au sein du groupe sous traitement avec le Mediator que dans le groupe non soumis à ce traitement. La proportion des valvulopathies liées à l'action du benfluorex est a fortiori encore plus importante.

Nous réaffirmons le caractère scientifique des méthodes utilisées pour la réalisation des études Cnam. Elles étaient reconnues avant l'affaire du Mediator. Celle-ci ne les a pas remises en cause. Des outils adaptés à l'évaluation des expositions d'une population d'un million d'individus devaient être proposés. Ce souci a bien été observé.

Pour l'appréciation des expositions négatives causées par la prise de l'Avandia - un autre médicament utilisé pour le traitement du diabète -, nos collègues anglo-saxons ont adopté les mêmes méthodes : d'un côté, ils ont suivi des patients traités avec ce médicament ; de l'autre, des patients traités avec les autres médicaments concurrents.

Rappelons que le principe actif de l'Avandia est la rosiglitazone.

Les résultats de l'étude sont en tout cas là aussi apparus sans appel : ils ont permis de démontrer qu'un patient diabétique traité avec l'Avandia avait 1,5 fois plus de risques de souffrir à terme de pathologies cardio-vasculaires qu'un patient non traité de la sorte. La commercialisation du médicament a été suspendue.

Il reste commercialisé aux Etats-Unis.

Vous avez raison. La suspension n'a été décidée qu'en Europe. L'étude n'a cependant pas causé la controverse que nous avons vu se développer par la suite à propos des évaluations des effets du Mediator.

Vous le voyez, l'absence d'analyses au cas par cas ne prouve pas l'absence de sur-risque.

La bonne méthode est celle qui nous rapproche de la vérité. Les chiffres ne nous aident pas forcément à l'atteindre.

Je peux évidemment convenir avec Mme Fournier et M. Zureik que la réalisation d'analyses au cas par cas n'est d'aucune utilité pour la conduite de certaines enquêtes nationales. Dans des circonstances bien précises, pour un nombre d'observations limitées, celles-ci doivent en revanche s'imposer.

La consultation n'est probablement pas toujours possible. Il en va sans doute ainsi des dossiers de patients décédés depuis quinze ou vingt ans.

Je puis vous assurer que ces consultations sont possibles dans la plupart des cas. Certes, des exceptions existeront toujours.

En l'absence de dossiers, les auteurs d'une étude doivent au moins pouvoir s'appuyer sur des comptes rendus opératoires.

Vous convenez cependant que l'exercice peut être parfois rendu très difficile.

Oui. Il faut cependant s'assurer de l'existence de ces difficultés avant de les dénoncer.

L'anonymat des données constitue sans doute, le cas échéant, l'un des plus importants obstacles.

Vous avez peut-être raison.

M. Zureik assure que le nombre d'hospitalisations et d'opérations chirurgicales pour remplacement valvulaire est multiplié par trois, par rapport à l'autre cohorte, chez les patients exposés à l'action du benfluorex.

Cette règle est cependant appliquée quelle que soit la population prise en compte. Or, la population suivie dans Cnam 1 n'est pas celle suivie dans Cnam 2. Ni les tranches d'âges, ni la répartition des patients par sexe ne sont les mêmes. La proportion de femmes est ainsi de 75 % dans l'une et de 52 % dans l'autre.

Les indications sont elles-mêmes également distinctes. Les patients suivis dans l'une des deux études sont de ce point de vue divisés en deux groupes : certains, constituant la moitié du groupe, prenaient le Mediator comme un coupe-faim ; les autres l'utilisaient effectivement comme un antidiabétique. Les taux d'ALD et de maladies cardio-vasculaires associées divergent aussi profondément.

Il n'est pas possible, dans ces circonstances, d'extrapoler d'un cas à l'autre.

Contrairement à Catherine Hill, je crois cependant primordial le critère de l'âge. Pour ce type de calcul, ce qui est valable à un certain âge, nous dit cependant cette épidémiologiste, reste valable à un autre âge de la vie. Imaginons alors deux populations d'âge différent : d'une part, une population âgée de cinquante-huit à soixante-cinq ans, soit la tranche retenue dans Cnam 1 ; d'autre part, une population âgée de soixante-six à soixante-quatorze ans.

Concernant ce critère, les auteurs de Cnam 1 ont malheureusement négligé d'intégrer dans leurs calculs une relation majeure : la prévalence ou la fréquence des valvulopathies non liées à l'action du benfluorex - le plus souvent des valvulopathies dégénératives (insuffisances aortiques, insuffisances mitrales) - augmente régulièrement avec l'âge ; elle augmente même brusquement à partir d'un certain âge.

Un récent article, paru dans la revue The Lancet, était intitulé « Le fardeau des valvulopathies pour la société ». Il était bien entendu question du fardeau économique. Les auteurs du travail ont étudié la prévalence des valvulopathies et, de façon plus secondaire, leur suivi. Ils ont montré que leur prévalence s'était fortement accrue au cours des deux dernières décennies.

Pour appuyer leurs propos, ces scientifiques ont eux-mêmes mis en avant deux études : d'un côté, une étude portant sur la population générale ; de l'autre, une étude focalisée sur une communauté basée près de Rochester. Ils ont constaté que les prévalences de l'insuffisance mitrale et de l'insuffisance aortique étaient respectivement six et deux fois plus importantes au sein de la population la plus âgée.

Nous verrons nous-mêmes les cas d'insuffisances valvulaires non liés à l'action du benfluorex croître de façon très conséquente au cours de la prochaine décennie. Autrement dit, le poids du benfluorex sera à l'avenir d'autant moins important que la population prise en compte sera âgée.

Au vu de ces explications, j'admets volontiers le sur-risque retenu dans le cadre de l'étude Cnam 1. Il est là de niveau 3. Le sur-risque appliqué à des populations âgées dans le cadre de l'étude Cnam 2 me paraît en revanche nettement surestimé.

Je laisserai la parole à la défense. Les critiques se concentrant sur votre étude, l'expression n'est pas inappropriée. Nous pouvons peut-être l'intituler, pour plus de simplicité, « Cnam 3 ».

Ce titre ne nous dérange pas.

L'augmentation avec l'âge de la prévalence des insuffisances mitrales signifie simplement que l'âge est un facteur de risque d'insuffisance mitrale. Mais le fait n'a rien d'exceptionnel : l'âge est un facteur de risque dans de nombreuses pathologies.

Lorsque nous affirmons que le risque est multiplié par trois, le critère de l'âge a déjà été pris en compte : à âge égal, le risque est multiplié par trois. Cela poserait un problème si l'âge n'était pas seulement un facteur de risque mais un facteur de modification. Si, autrement dit, le benfluorex multipliait par trois le facteur de risque chez les personnes les plus jeunes et par dix le facteur de risque chez les personnes les plus âgées. Dans les cas d'espèce étudiés, ces relations ne se vérifient pas.

Vous admettez, dès lors, que les statistiques mises en avant sont fausses.

Non. Nous observons, au sein de tel groupe de mille personnes jeunes, dix valvulopathies chez des individus non exposés et trente chez des individus exposés. Le différentiel est de vingt. Au sein d'un groupe de mille personnes assez âgées, nous observons parallèlement cent valvulopathies chez des individus non exposés et trois cents chez des individus exposés. Le différentiel est de deux cents.

Le risque de base n'étant pas le même, le différentiel ne peut être le même. La relation est à la fois classique et normale.

Je ne peux admettre cette conclusion.

Si elles sont réalisées correctement, les évaluations statistiques reflètent la réalité.

Vous pensez, monsieur Acar, que le Mediator était finalement moins dangereux pour des personnes âgées que pour des diabétiques. L'affirmation est pour le moins curieuse.

Permettez-moi de préciser à mon tour le sens de l'emploi de l'expression « facteur 3 »: après application de tests statistiques visant l'identification d'interactions, nous constatons une relation de cet ordre à âge égal et à sexe égal.

Le facteur 3 a été incorporé dans d'autres études. Citons, parmi celles-ci, l'étude Regulate et l'étude menée par l'équipe du professeur Jung. Cette dernière, basée à l'Hôpital Bichat, a réalisé des analyses détaillées de quarante-cinq dossiers. Sur la population prise en compte, elle a estimé que deux décès sur trois étaient dus au Mediator. Cette proportion induit également un risque relatif de 3.

Repris par de nombreuses équipes, les résultats de l'étude Cnam 1 peuvent être difficilement mis en doute.

M. Zureik cite une étude menée par le professeur Bernard Jung. C'est un cardiologue compétent et honnête, avec qui j'ai moi-même longtemps travaillé.

Son discours n'est cependant pas aujourd'hui des plus clairs.

Le professionnalisme de ce cardiologue n'est en en tout cas pas en cause.

Je n'ai pas affirmé cela.

Son étude ne permet en tout cas pas d'établir un risque relatif. Les Laboratoires Servier ont envoyé au professeur Jung une liste de quarante-cinq observations, en précisant qu'elles émanaient de médecins français voyant de possibles relations entre la prise du Mediator et l'apparition de valvulopathies. Il a été invité à exprimer sa propre opinion, en se fondant sur les dossiers des patients cités.

Conduit à réaliser une véritable étude de pharmacovigilance, le professeur Jung a estimé que le principe actif du Mediator était dans un certain nombre de cas nocif. La probabilité pour qu'il ait entraîné des affections valvulaires est de fait très forte. Il n'est pas pour autant possible d'évaluer sur cette base un risque relatif.

Sur les dix-sept patients opérés pris en compte dans le cadre de ce dernier travail, la relation de cause à effet est apparue très probable dans six cas, possible dans six cas et improbable dans cinq cas.

Les proportions varient de fait relativement peu d'une étude à l'autre.

Ne portant que sur dix-sept patients, le travail du professeur Jung ne peut de toute façon pas à proprement parler prétendre au rang d'étude.

Nous n'affirmons pas que cette étude pointe un risque relatif. Nous maintenons en revanche que les résultats mis en évidence ne contredisent pas les estimations présentées par ailleurs.

Nous vous remercions de vos présentations. Je laisserai maintenant Mme le rapporteur vous adresser ses observations et questions.

Nous sommes confrontés à deux types d'expertise : l'une exprime une vérité statistique, l'autre une vérité clinique. Au vu de ces échanges, vos points de vue paraissent malheureusement irréconciliables. Rien ne vous empêcherait pourtant de chercher à proposer conjointement des simulations alternatives susceptibles de convenir à toutes les parties.

Je puis vous assurer qu'il n'existe pas deux vérités.

Permettez-moi de vous faire remarquer que le débat que nous avons tenu ici est très franco-français.

L'affaire du Mediator concernant d'abord la France, cela n'est pas particulièrement étonnant.

Ce débat aurait pu eu avoir lieu avec l'Avandia. Or il n'en a finalement rien été. L'exception française ne devrait en tout cas pas exister dans le domaine de la science. Les vérités scientifiques valent de la même façon en France et à l'étranger.

Au vu de l'importance de la population exposée au Mediator, nous considérons que la réalisation d'études par approche statistique s'imposait. J'étaierai cette opinion au moyen de quelques exemples précis.

Pendant la canicule de l'été 2003, la France a connu pendant quinze jours une surmortalité de 15 000 personnes. Nous n'avons cependant évidemment pas été en mesure de dresser la liste exacte des causes de chaque décès. Ceux pour lesquels un lien direct avec les effets de la chaleur (coup de soleil, déshydratation) a été établi n'ont même pas excédé deux cents. Dans la plupart des cas, le décès a en réalité simplement été anticipé. Ledit taux s'appliquait donc plutôt à la mortalité prématurée.

De même, à l'issue de vaccinations de masse programmées pour prévenir les cas de méningite, personne ne peut désigner avec certitude les personnes non atteintes du fait de leur adhésion à telle ou telle campagne.

Le ministre de l'Intérieur signalait, il y a quelques jours, que 23 000 vies avaient été épargnées grâce aux mesures prises en faveur de la sécurité routière. Il serait bien entendu également illusoire de prétendre obtenir une liste précise des individus dont la vie a été sauvée.

Dans ces différents cas, l'approche statistique peut offrir une vision de la réalité. Nous nous sommes efforcés de la valoriser.

Je formulerai une observation et une interrogation.

Ma remarque porte sur le calcul réalisé par Catherine Hill à propos de la mortalité immédiate. Son évaluation, qui porte à 465 le nombre de décès attribuables au Mediator, est certainement erronée. Cela s'explique très simplement : l'ensemble des décès de la population a été pris en compte, alors que seulement 330 méritaient d'être comptabilisés. Parmi ceux-ci, l'action du benfluorex sur l'insuffisance valvulaire ne pouvait être en cause que dans quarante-six cas.

Je m'interroge par ailleurs sur les modalités de calcul retenues par Mme Fournier et M. Zureik. Leur évaluation, qui porte à deux mille le nombre potentiel de décès imputables au Mediator, me laisse sceptique.

Catherine Hill et nous-mêmes avons en réalité abouti à la même estimation. Nous avons recensé 3 500 patients hospitalisés pour des valvulopathies, modérées ou sévères, dues à l'action du benfluorex. Parmi ceux-ci, 1 750 ont été opérés.

Nous avons considéré que ces valvulopathies exposaient les patients à un risque de mortalité de 40 %. L'affection entraîne notamment des insuffisances cardiaques et des endocardites. Appliqué à la population étudiée, ce taux nous permet d'estimer à 1 500 le nombre de décès imputables aux valvulopathies.

Je pense que nous pouvons tous nous accorder sur le fait qu'une valvulopathie est une pathologie grave et mortelle. A cette aune, le taux de 40 % proposé ne paraît pas déraisonnable.

D'où tirez-vous ce taux ?

Nous l'avons repris d'une étude publiée dans la revue The Lancet en 2006.

Dans la mesure où nous avons nous-mêmes sous-estimé la proportion de valvulopathies sévères, il est malheureusement hautement probable que le taux de 40 % constitue la fourchette basse de l'évaluation du nombre de décès imputables au Mediator.

Je reste bien évidemment en désaccord avec mes contradicteurs. L'étude parue dans la revue The Lancet est sans doute de qualité. Mais elle ne peut s'appliquer dans le cas d'espèce.

Les auteurs de ce travail ont considéré, au sein d'une population générale, quatre formes de valvulopathies (des insuffisances mitrales, des insuffisances aortiques, des rétrécissements mitraux, des rétrécissements aortiques). Sur celles-là, seulement deux sont cependant représentées dans les cohortes des études Cnam 1 et Cnam 2. Les valvulopathies polyvalvulaires n'ont, elles, pas du tout été étudiées.

Peut-il exister, au demeurant, une mesure commune de la sténose aortique sévère et de l'insuffisance aortique modérée ? En tant que cardiologue, je puis vous assurer que la réalisation de pronostics globaux communs à ces deux formes de valvulopathie n'est pas possible.

Il n'est d'ailleurs sans doute guère plus pertinent de comparer des valvulopathies normales et des valvulopathies sévères. Les secondes peuvent entraîner le décès en quelques jours, voire subitement.

Il ne me paraît donc pas judicieux de tirer des conclusions sur la base de cette statistique. Ce point étant posé, je dois demander à M. Zureik des précisions sur le groupe de six cents malades pris en compte dans les études de la Cnam. Combien de patients étaient atteints de chacune des formes de valvulopathie ? Quel était l'état, par ailleurs, des personnes qui devaient être opérées ?

Vous savez comme moi que les patients les plus exposés connaîtront dans la décennie à venir de sévères complications. Il est couramment estimé que ces malades sont aussi fragiles que les populations ayant réalisé un infarctus du myocarde.

Nous sommes obligés, je crois, de nous quitter sur ces constats de désaccord. Nous espérons cependant que le débat se poursuivra en dehors de cette enceinte.

Avant que vous nous laissiez prendre congé, je souhaitais exprimer mon accord avec la proposition de Mme le rapporteur. Comme elle, je pense qu'aucune partie ne détient la vérité absolue. Je reconnais d'ailleurs qu'une plus forte collaboration entre cardiologues et épidémiologistes serait normale et souhaitable.

Vous pourriez au moins vous rejoindre sur quelques constats simples. Il est finalement assez normal que des épidémiologistes pointent des décès que les cardiologues ne peuvent voir dans l'exercice de leurs fonctions.

La première identification réalisée dans ces domaines doit être mise au crédit du professeur Chiche, cardiologue au sein d'un établissement marseillais. Ses observations, qui datent de 1999, ont été cependant fortement contestées. Informé de la lettre qu'il avait adressée sur le sujet à l'Afssaps, les Laboratoires Servier l'avaient assez rapidement sollicité. Ce qui prouvait au moins l'existence d'une forte proximité entre cette agence publique et les industriels.

Depuis, les conditions de traitement des valvulopathies sont somme toute assez bien connues. L'imputation du Mediator a pourtant été assez rarement évoquée par les cardiologues.

Avez-vous identifié, dans le cadre de l'enquête étiologique que vous avez menée sur la période 1970-1990, des cas de décès imputables au Mediator ?

Non.

Je vous invite toutefois à ne pas culpabiliser les cardiologues français.

Il ne faut pas non plus culpabiliser les épidémiologistes français. Vous ne les avez pas aujourd'hui ménagés. Votre profession n'a-t-elle pas elle-même fait preuve d'une faible réactivité ?

J'accepte bien volontiers vos critiques.

Je souhaitais apporter une précision sur l'Isoméride. Alors que ce médicament a été commercialisé à partir de 1973, la première étude ayant pointé les risques liés à sa prescription ne date que de 1997.

Vous faites référence à une étude publiée sous la responsabilité de la clinique Mayo. Le professeur Abenhaïm avait lui-même auparavant plusieurs fois alerté la communauté scientifique des risques liés à ce médicament.

Ce dernier est en réalité un épidémiologiste.

L'évolution du benfluorex peut être suivie au regard du sort réservé à l'Isoméride. Pendant les quinze premières années de la commercialisation de cette molécule, seulement 20 % des boîtes ont été effectivement mises en circulation. Dans les quinze années suivantes, le taux est monté à 80 %.

Comment expliquez-vous que le produit ait été au début si faiblement diffusé ? N'a-t-il pas souffert de la concurrence de l'Isoméride ? Je crois que nous pouvons répondre à cette question par l'affirmative.

Je ne saurais avancer une raison sûre et précise.

Je peux peut-être vous apporter une explication, qui n'aura toutefois pas la rigueur scientifique que vous pourriez lui donner.

A l'époque, j'exerçais moi-même comme médecin généraliste. Je me suis installé en 1974. Je voyais alors le benfluorex comme un produit hybride, dans lequel nous ne pouvions avoir totalement confiance. Sa moindre consommation initiale s'explique ainsi peut-être par un excès de prudence.

La molécule, principe actif du Mediator, a sans doute souffert de la concurrence de deux médicaments, Isoméride et Pondéral. Son essor a finalement été rendu possible par le retrait de ces produits utilisés comme coupe-faim.

Je peux aussi bien entendu défendre l'action des cardiologues sur ces dossiers.

Nous recensons 3 500 patients hospitalisés pour des valvulopathies. Ainsi pouvons-nous considérer qu'un cardiologue a constaté, en l'espace de trente-trois ans, au moins un cas de valvulopathie imputable au benfluorex, produit dont il ne connaissait pas le danger et qui portait sur un médicament qu'il n'avait pas prescrit.

Cet exemple me permet de rappeler que le risque absolu, même si le Mediator a été utilisé par de très nombreux patients, est finalement extrêmement faible.

Les cardiologues ne pouvaient donc pas le voir, contrairement aux épidémiologistes, qui sont dotés d'une sorte de double vue.

Faute d'informations définitives, une question importante reste aujourd'hui encore sans réponse : au bout de combien de temps une valvulopathie sévère se révèle-t-elle à travers des signes cliniques ? Comme l'a notamment montré l'étude du professeur Lewin, cette durée oscille dans la plupart des cas entre six et neuf ans. La durée d'un an, constatée par exemple dans le cadre de l'observation du professeur Ribera, est finalement très rare.

Je vous remercie de votre participation. Cette audition, marquée par des débats de haute tenue, nous permettra certainement de nous forger une opinion.

Au moins une conclusion s'impose : les études pharma-épidémiologiques seront à l'avenir de plus en plus utilisées. Les autorités y ont eu recours pour la première fois dans le cadre de l'affaire du Mediator. Alors qu'elles auraient été utiles dans le cadre d'autres affaires Vioxx, nous ne manquerons plus de les convoquer, par exemple pour préciser la réalité de la nocivité de l'Avandia.

Ces études sont d'autant plus importantes qu'elles mettent en avant des données que les meilleurs cardiologues ne pourraient pas nous fournir. Ce constat nous conduit de nouveau à vous encourager à oeuvrer pour la réalisation de travaux communs.

Je confirme que les bases de données pharma-épidémiologiques sont d'une extraordinaire richesse.

Je dois cependant souligner que la réalisation d'expertises publiques requiert de très importants moyens financiers et matériels, ainsi que des compétences particulières extrêmement pointues. Les agences publiques auraient tout intérêt à mutualiser leurs forces au sein d'une structure ad hoc.

Cette attente est connue. Elle motivera certainement la présentation de nouveaux projets.

Nous restons assez confiants pour l'avenir. Nous disposerons en effet bientôt des moyens de suspendre les autorisations de mise sur le marché (AMM) des médicaments présentant un risque pour la santé.

Nous recevons Edouard Couty, président du conseil d'administration de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (Oniam) et, accessoirement, rapporteur des Assises du médicament.

Nous vous informons que cette audition, ouverte à la presse, est filmée. Elle fera ultérieurement l'objet d'une diffusion sur le site Internet du Sénat, voire sur la chaîne Public Sénat.

Conformément à la législation en vigueur, je dois vous demander si vous avez des liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique.

Je n'entretiens aucune relation avec l'industrie pharmaceutique.

Malgré les fonctions qui m'ont été confiées au sein des Assises éponymes, je ne suis pas à proprement parler un spécialiste du médicament et de son économie. Pour y avoir travaillé pendant plus de trente ans, je connais néanmoins assez bien les acteurs du monde de la recherche et de la santé.

Vous avez, en effet, travaillé au sein d'hôpitaux.

C'est exact. J'exerce cependant aujourd'hui, et depuis six ans, au sein d'une chambre de la Cour des comptes spécialisée dans le contrôle des Instituts d'enseignement supérieur et de recherche.

Souhaitez-vous faire une intervention liminaire ?

Non.

Nous vous adresserons donc directement nos questions.

Comment voyez-vous le dispositif d'indemnisation proposé par le Gouvernement ? Il doit être prochainement discuté dans le cadre du projet de loi de finances rectificative.

Vous évoquez, je présume, le dispositif d'indemnisation qui pourrait être mis en place pour indemniser les victimes du Mediator.

Oui.

Le Gouvernement a proposé, pour l'indemnisation de ces victimes, la création d'un fonds spécialisé, qui serait géré par l'Oniam. La proposition doit être effectivement actée dans la loi de finances rectificative.

Elle sera soumise au Sénat le 20 juin.

La solution proposée s'avérera des plus pertinentes si l'objectif du Gouvernement est d'assurer une indemnisation rapide des victimes.

Comme son titre l'indique, l'Oniam gère l'indemnisation des victimes d'accidents médicaux. Il fait preuve d'un réel savoir-faire, tant au niveau des commissions régionales qu'au niveau central. Il est reconnu à la fois pour la qualité de ses expertises, son efficacité et sa réactivité.

L'Association nationale des avocats de victimes de dommages corporels (Anadavi) a critiqué les conditions d'indemnisation observées par l'Oniam. Ses griefs peuvent être ainsi résumés : l'imposition de restrictions dans l'évaluation des préjudices, limites clairement formulées dans les livrets rédigés à l'intention des experts ; l'observation d'un référentiel d'indemnisation relativement modique au regard des sommes effectivement allouées par les juridictions civiles et d'autres dispositifs de règlement amiable.

Ces critiques vous paraissent-elles fondées ? L'Oniam est-il réellement, à cette aune, l'organisme le plus à même de gérer le système d'indemnisation ?

Je ne souhaiterais pas m'ériger ici en juge. En ma qualité de président de l'Oniam, vous me permettrez cependant de ne pas juger fondés ces différents griefs. Ils sont peut-être l'expression d'une méconnaissance du fonctionnement de l'organisme.

Avec le vote de l'avant-dernière loi de financement de la sécurité sociale, l'Oniam s'est doté d'un conseil d'orientation, que je préside également. Cette instance soumet au conseil d'administration des propositions raisonnables concernant la nomination des experts ou l'élaboration des guides, chartes et référentiels (guide de l'expertise, charte de l'expert). La révision du référentiel d'indemnisation figure parmi ses travaux les plus récents.

Les sommes versées en vertu de ce référentiel ne sont donc pas modiques à vos yeux?

Non. Il s'agit de sommes conséquentes.

Elles sont en tout cas inférieures aux sommes attribuées par les tribunaux civils.

Je ne nie pas l'existence d'écarts, ni même l'existence d'écarts importants. Je nie en revanche toute systématicité dans leur formation. Je crois pouvoir dire que le référentiel de l'Oniam est globalement pris en considération par la jurisprudence, au niveau des juridictions tant administratives que civiles.

Je vous rappelle que les propositions formulées par l'Oniam ne sont en aucun cas définitives. La victime demandeuse peut à tout moment décider d'engager une procédure contentieuse.

Les victimes ont-elles cependant la possibilité de contester devant les tribunaux les dédommagements qui leur sont proposés ?

Oui, je viens de vous le confirmer. Cette contestation est possible à tout moment de la procédure. Seule la signature de la proposition d'indemnisation rend finalement impossible la réalisation de recours.

Quelle appréciation portez-vous sur la façon dont a été composé le collège d'experts chargé d'évaluer le préjudice des victimes ?

Les instances de l'Oniam sont souveraines. Je n'ai pas de jugement à porter sur leurs choix, qu'ils concernent l'Oniam central ou la commission régionale de conciliation et d'indemnisation (CRCI).

Je puis ici simplement vous confirmer que la rédaction du guide de l'expertise a fait l'objet de longues délibérations. La parole a été offerte à chaque partie : l'Etat, qui nomme un administrateur sur deux ; les professionnels ; les patients ; les représentants des victimes.

La question n'était pas anodine. Nous avons entendu dire ici où là que certaines victimes envisageaient de choisir elles-mêmes leurs experts.

Je n'ai pas eu connaissance de telles intentions.

L'Oniam s'interdira-t-il à l'avenir de se retourner contre des médecins prescripteurs se refusant à formuler une offre d'indemnisation ?

L'Oniam a toujours mis un point d'honneur à appliquer strictement la loi. Quelles que soient les dispositions législatives adoptées par ailleurs, il continuera de faire sienne cette position de principe.

L'Oniam s'appuie-t-il sur un référentiel d'indemnisation-type qu'il adapte ensuite en fonction des situations particulières rencontrées ?

Oui. Comme je l'ai indiqué précédemment, notre référentiel de base a été révisé l'année dernière. Il ne l'avait plus été depuis quatre ou cinq ans.

Je précise que l'actualisation réalisée a bien entendu été approuvée par les autorités de tutelle de l'Oniam.

Il n'est pas inutile de rappeler que la création de l'Oniam, qui date de 2002, a été impulsée par le Sénat. Nous étions d'abord motivés, à l'époque, par le désir de raccourcir les délais d'indemnisation.

Conformément à la loi et à sa constitution, l'Oniam est tenu de présenter au Parlement des rapports semestriels sur son activité. Avant d'être soumis à la représentation nationale, ils sont débattus et approuvés par le conseil d'administration.

Vous m'interrogez sur les délais. La durée moyenne de traitement d'un dossier - entre la date d'expertise d'une demande et celle du versement effectif de l'indemnisation - n'a cessé d'augmenter depuis l'installation de l'Oniam. Sur ce plan, l'Office a cependant parfaitement répondu aux objectifs qui lui ont été fixés.

Pour le Sénat, comme pour l'Assemblée nationale, cette mission d'information est d'abord une occasion d'évaluer et de contrôler la politique du médicament. Ce constat a motivé les questions que je vous poserai ici.

Selon vous, les Assises du médicament pourront-elles déboucher sur des propositions de réforme du système d'agences ? Si oui, quelles pourraient être les pistes privilégiées ?

Je répondrai à votre question en donnant d'abord quelques repères chronologiques.

Les Assises du médicament ont été ouvertes par le ministre de la santé, Xavier Bertrand, le 17 février. Elles regroupent entre 300 et 340 personnes.

La question des effectifs est assez épineuse. Tandis que des personnes invitées se sont déclarées dans l'incapacité de participer aux débats, d'autres ont décidé de s'y rendre malgré l'absence d'invitation.

Je m'appuie notamment, pour formuler ce constat, sur un récent article paru dans la revue Témoignage chrétien, article qui critiquait sévèrement le fonctionnement des Assises. Nous vous offrons l'occasion de démentir les accusations dont elles font l'objet. Elles sont certainement mensongères.

Il est vrai que beaucoup de personnalités - comme le Docteur Dupagne - ou d'organismes - comme le collectif pour une formation médicale indépendante (Formindep) - ont rapidement annoncé leur retrait. Au moins une personnalité importante, assez critique, a au contraire publiquement fait part de son regret de ne pas avoir été invitée. Elle n'a malheureusement pas souhaité que nous l'auditionnions. Il n'est pas aisé pour nous de comprendre ces oppositions.

L'Agence de presse médicale (APM) a elle-même constaté que de nombreux participants ne figuraient pas sur la liste d'invitation. Elle a notamment cité le cas de Pascal Le Guyader, l'actuel directeur des affaires sociales du syndicat des entreprises du médicament (Leem). Ces faits sont-ils avérés ?

Il faut savoir que le ministère a lui-même invité un certain nombre de personnalités pour l'installation des Assises. Elles ont toutes répondu présentes.

Parmi les participants aux débats quotidiens, il convient de distinguer au moins deux groupes : les représentants des institutions (le Leem, l'Ordre des médecins, l'Académie de médecine, les organisations syndicales des personnels de santé) ; les personnalités présentes ès qualités, comme Irène Frachon.

Par définition, les « institutionnels » ne représentent que leur institution d'origine, laquelle peut être représentée successivement par deux personnes différentes. C'est pourquoi nous n'avons pas jugé utile l'inscription de leur nom dans les listes d'invités. Nous notons simplement à la place le nom de leur organisme.

Nous avons cependant souhaité stabilisé la composition des groupes. La signature d'une feuille de présence a été imposée à cette fin. Nous veillons, sur cette base, au maintien de représentations équitables. Certains institutionnels ont déjà tenté, il est vrai, d'imposer de fortes délégations. Nous sommes intervenus, le cas échéant, afin de permettre des rééquilibrages.

A quels institutionnels vous référez-vous ?

Je pense plus particulièrement au Leem.

Vous me surprenez. Je ne pensais pas que le Leem se mobiliserait massivement pour un tel événement. Comment expliquez-vous l'intérêt manifesté par cette fédération ?

Je ne me l'explique pas. Je peux simplement constater qu'il a été soudain et général : le Leem s'est du jour au lendemain retrouvé surreprésenté au sein de tous les groupes auxquels il était convié. Nous lui avons indiqué, par lettre, qu'il ne pouvait ainsi revoir unilatéralement le poids de sa délégation. Celle fixée à l'ouverture des Assises vaut pour toutes les journées.

Je vous confirme par ailleurs que deux personnalités ont renoncé à participer à nos travaux. Je regrette évidemment leur départ. Je leur ai fait remarquer que les Assises du médicament étaient un lieu de libre expression, qui ne pouvait que servir leurs intérêts.

Pour justifier son retrait, l'un d'entre eux a mis en avant le préjudice que lui faisait subir, en l'absence d'indemnisation, une participation assidue aux débats. J'ai reconnu que je ne pouvais à mon niveau qu'obtenir le remboursement des frais de transport supportés pour l'occasion. En tant que simple rapporteur, je ne saurais en effet octroyer des indemnités susceptibles de couvrir des absences professionnelles.

Nous pouvons supposer que les institutionnels n'ont pas rencontré des contraintes de cet ordre.

A l'image des associations de patients, ils ont sans doute rencontré quelques obstacles. Tous ont cependant consenti les efforts requis par leur participation.

Vous ont-ils demandé pour autant demandé le versement d'indemnités complémentaires ?

Leur comportement est admirable.

J'ai souligné, lors de mon discours d'ouverture, que je serais disposé à m'entretenir personnellement avec chaque membre pour discuter des difficultés pratiques qu'il pouvait rencontrer. Pour ces deux personnalités, la discussion n'a malheureusement pas été fructueuse.

Nous avons nous-mêmes prévu de les auditionner. Elles diront certainement ici ce qu'elles n'ont pas pu dire aux Assises.

Pour nous, le fonctionnement des Assises reste cependant assez opaque.

Les séances sont pourtant filmées.

Vous nous l'apprenez. Selon des dépêches, les Assises souffrent d'un déficit de moyens techniques, qui compromet in fine la transparence.

Faites-vous également rédiger des comptes rendus des séances ?

Oui. Comme les contributions volontaires des membres, ces rapports peuvent être consultés sur le site Internet des Assises. Les enregistrements audiovisuels sont également proposés en accès libre.

Le biologiste Jacques Testart s'est plaint de ne pas avoir pu s'inscrire. Dit-il la vérité ?

Je ne saurais répondre à cette question. Je puis cependant vous confirmer n'avoir reçu aucune requête de sa part. Toutes les personnalités qui ont pris la peine de me solliciter ont reçu des cartons d'invitation.

Publiez-vous les listes de présence ?

Oui. Elles figurent dans chaque compte rendu.

Vous m'avez globalement rassuré. Je relaisserai la parole à Mme le rapporteur.

Je vous repose donc mes questions initiales. Selon vous, les Assises du médicament aboutiront-elles à des propositions de réforme du système d'agences ? Quelles pistes pourraient être privilégiées ?

Alors que trois des six groupes constitués doivent encore tenir au moins une réunion, ces questions me paraissent prématurées.

Selon le calendrier que nous avons initialement établi, les comptes rendus des groupes doivent être présentés pour le mardi 31 mai. Nous aurons auparavant tenu deux journées de « regroupement ».

La première, consacrée aux questions internationales, se tiendra le 26 mai. Le matin, nous accueillerons un représentant de l'Institute of medicine. Il présentera notamment un bilan de la prescription du Vioxx et un exposé sur le Sunshine act. Un débat sera par la suite organisé avec deux représentants de la Direction générale de la santé de la Commission européenne, un responsable de la politique du médicament et un autre des dispositifs médicaux. L'après-midi, une table ronde réunira les directeurs généraux d'administration nationale en charge de la santé - un Allemand, un Anglais, un Espagnol, un Français, un Italien et un Néerlandais. Le débat pourra notamment s'engager avec la salle.

Le 31 mai, le président et le rapporteur de chaque groupe rapporteront les travaux de leur groupe en assemblée plénière. Je présenterai et soumettrai ensuite à la discussion les orientations prévisionnelles d'un rapport de synthèse. Les quatre ou cinq jours qui suivront seront consacrés à la rédaction du rapport de synthèse définitif.

Ce rapport sera-t-il rendu public ?

Je peux l'imaginer.

L'assemblée plénière que vous entendez tenir le 31 mai sera-t-elle filmée ?

Oui. Nous remettrons, outre un rapport de synthèse, les rapports des six groupes de travail, les contributions complémentaires, ainsi qu'une note signalant les points de divergence. Ces pièces formeront une documentation conséquente, qui reflètera assez fidèlement nos débats.

Les groupes travaillent encore sur des questions importantes : la formation et l'information des prescripteurs, des dispensateurs, des patients ou du public ; les conditions d'autorisation de mise sur le marché ; l'articulation entre la législation européenne et les législations nationales ; la pharmacovigilance ; la réalisation des expertises ; la coordination entre les différents interlocuteurs. Les questions relatives à la gouvernance sont traitées dans un groupe de travail spécifique présidé par Claude Huriet.

Les Assises auront au moins incité les acteurs, même les plus rétifs à toute forme d'échanges, à s'écouter les uns les autres. Malgré l'existence de sérieux motifs de divergence, les travaux se déroulent de fait dans la sérénité. Prétendre atteindre un consensus absolu serait cependant illusoire.

Estimez-vous que l'accès aux données de la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) devrait être systématisé lors du déclenchement d'alerte concernant un médicament ?

C'est une question centrale. Chargé des réflexions relatives à la pharmacovigilance, le groupe de travail 2, présidé par Dominique Costagliola, y a consacré une séance entière. Il a débattu, pour l'occasion, avec des représentants de sociétés savantes et de l'assurance maladie.

En la matière, la base de données système national d'information interrégimes de l'assurance maladie (Sniiram) est peut-être la plus connue. Mais d'autres sont sans doute utilisées.

Nous devons effectivement nous interroger sur l'accès aux données, mais aussi sur la hiérarchisation de celui-ci au regard de la protection des personnes. De l'accès aux bases de données dépend la réalisation des études. Par-delà le traitement des problèmes strictement techniques, les opérations menées dans ce domaine doivent cependant surtout permettre de garantir la transparence générale du système.

En tant que directeur d'un hôpital, vous avez également dirigé la direction des hôpitaux du ministère de la santé. Le référentiel programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) doit-il à vos yeux être pris en considération dans son intégralité ? Devons-nous au contraire considérer qu'il intègre des marges d'erreurs ?

Il est pour moi également difficile de répondre à cette question.

Dans les hôpitaux, la qualité du codage - opération déterminante pour la remise de l'information finale - s'est considérablement améliorée, grâce au développement des programmes de formation et à la diffusion des guides. L'Agence technique d'information hospitalière a largement contribué à cette évolution positive.

Des erreurs de codage sont certainement encore commises. Elles sont cependant en nombre très limité. D'autant que l'assurance maladie réalise désormais des contrôles systématiques. Ceux-ci pouvant être sanctionnés par de très lourdes pénalités financières, les établissements hospitaliers ont eux-mêmes un grand intérêt à soigner la qualité du codage.

Concernant l'établissement des certificats de décès, l'Institut de veille sanitaire (InVS) a instauré, à la suite de la canicule de l'été 2003, une formule standard. Les données ne sont pas pour autant toujours bien renseignées. Les défauts constatés compromettent in fine la réalisation des études pharmaco-épidémiologiques.

Je ne saurais vous apporter plus de précisions sur ce sujet.

Je n'occupe plus de fonctions au sein des hôpitaux depuis 1998. A partir de cette année et jusqu'en 2005, j'ai travaillé directement au sein du ministère de la Santé. Je m'intéressais alors effectivement au système hospitalier. Je ne traitais pas pour autant de telles questions. Depuis 2005, affecté au sein d'une chambre de la Cour des comptes, je ne suis même plus du tout concerné par les problèmes de santé publique.

Nous avons assisté, lors de la précédente audition, à un débat opposant les tenants de deux types d'expertise. Tandis qu'un cardiologue défendait une vérité clinique, reposant sur des analyses au cas par cas, deux épidémiologistes défendaient une vérité statistique. J'ai été frappée par la relative incapacité de chaque camp à intégrer les priorités de l'autre.

Dans le cadre des Assises, avez-vous cherché à favoriser la rencontre de ces différents regards ? Ce croisement des points de vue me paraît d'autant plus important que les médicaments sont mis sur le marché selon un modèle pasteurien, bien qu'ils soient généralement prescrits pour le traitement de pathologies chroniques à long terme.

Je ne me suis pas spécialement penché sur la question que vous m'adressez. Elle repose cependant sur un postulat qui ne m'étonne pas.

Nous évoluons dans des mondes extrêmement cloisonnés. Les praticiens et les cliniciens éprouvent d'indéniables difficultés à intégrer les discours de santé publique portés par les épidémiologistes. Mais la relation se vérifie de la même façon dans l'autre sens : les épidémiologistes comprennent assez mal le discours et la pratique des praticiens et cliniciens.

Nous devons oeuvrer à cette compréhension mutuelle. Elle ne va certes pas de soi. Elle n'en est pas moins indispensable.

Vous évoquiez le problème de la mise sur le marché des produits. Il pose la question des études cliniques post-AMM. Elles devraient davantage être valorisées.

Pour l'heure, ces études ne sont souvent même pas encore réalisées.

Leur réalisation devra être effectivement au préalable encouragée.

Actuellement, nombre d'études sont cependant aujourd'hui simplement commandées. Le cas échéant, les conséquences de cette situation devraient être tirées.

Vous souhaitez sans doute souligner que les responsables de leur non-réalisation ne sont actuellement pas sanctionnés, malgré la récente présentation d'un projet de sanction.

Oui. Les conditions d'évaluation, pendant tout le processus, de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) constituent à l'évidence une question centrale. C'est sur ce point que s'opposent les approches épidémiologiques et cliniques.

Si j'en crois le texte de la dernière directive européenne publiée sur le sujet, nous avons de plus tendance à privilégier les études post-AMM - par rapport aux études pré-AMM. L'urgence commanderait cette préférence.

Notre confiance dans des études post-AMM non réalisées pose d'inévitables problèmes de sécurité pour les patients. La problématique est cependant encore trop peu étudiée.

Au sein des Assises, deux groupes de travail réfléchissent sur ces questions, dont le groupe de travail « prescription hors AMM ». Ils soumettront, je n'en doute pas, des propositions de réforme.

Nous nous apprêtons à conclure notre mission d'information. Nous ne pouvons cependant toujours pas garantir que nous ne connaîtrons pas de nouveaux Mediator. D'autres médicaments, commercialisés depuis de nombreuses années, sont en effet susceptibles de révéler des effets indésirables de grande ampleur.

A l'heure même où nous nous exprimons, la prescription de certains de ces médicaments a malheureusement sans doute causé d'autres décès. Ceux-ci sont pour l'heure tus. Mais ils pourraient bientôt faire l'objet de nouvelles controverses. Parmi les produits sujets à de nouveaux scandales figurent la RU 486 et les produits thérapeutiques annexes (PTA).

Un de nos groupes de travail, parfaitement transversal, se consacre à la question des dispositifs médicaux. Son traitement impose également l'intégration des problématiques de sécurité sanitaire.

Comme l'a souligné Mme le rapporteur, nous pourrions élargir la discussion à de très nombreux autres médicaments. J'aborderai ici le problème posé par le Subutex.

Ce médicament, prescrit dans des conditions difficiles, a été détourné de sa vocation. Il serait souhaitable que cette situation fasse l'objet de communications.

La prescription d'un médicament pour une durée de trois mois entraîne normalement une alerte de la sécurité sociale. Dans quelques cas, celle-ci n'est malheureusement pas activée. L'exception concerne notamment le Subutex. La Cour des comptes s'est elle-même penchée sur ce dysfonctionnement.

C'est exact. Elle avait d'ailleurs aussi formulé des interrogations sur le Mediator.

Vous abordez, à travers cette question, le problème de la prescription hors AMM. Au sein des Assises, celui-ci est au coeur des réflexions du groupe présidé par le professeur Hubert Allemand, le médecin conseil national de l'assurance maladie. Ses travaux déboucheront certainement sur des propositions de réformes assez conséquentes.

Pour nombre de médicaments, la proportion des prescriptions hors AMM est prépondérante.

Les chiffres présentés varient souvent en fonction des interlocuteurs. Dans l'affaire du Mediator, cette proportion a oscillé entre 10 % et 70 %.

Selon les informations que j'ai obtenues au sein des Assises, la vérité est actuellement plus proche de la fourchette supérieure.

Le taux de 10 % a été donné, via les Laboratoires Servier, par IMS Health.

Il est difficile de démêler, nous pouvons de nouveau le constater, le vrai du faux.

Nous aurions aimé vous donner l'occasion d'exposer les conclusions des Assises. Nous aurons cependant terminé nos auditions lorsque vous serez amené à présenter votre rapport de synthèse. Nous ne devons donc pas avoir de regrets.

Le rapport des Assises vous sera certainement transmis dans le courant du mois de juin. Vous pourrez en réaliser une analyse critique.

Espérons que nos différents travaux permettront au gouvernement de prendre les mesures susceptibles de prévenir de nouvelles crises sanitaires majeures.