a en premier lieu rappelé les principales activités déployées par l'AFSSAPS, avant l'apparition du virus A(H1N1)v, dans le cadre de la préparation de la France à une éventuelle pandémie de grande ampleur résultant d'une évolution du virus (H5N1).

Ces actions ont principalement consisté en :

- un contrôle des stocks stratégiques de produits de santé détenus par l'Etat qui a notamment conduit l'AFSSAPS, à l'automne 2008, à estimer possible une utilisation du Tamiflu au-delà de sa durée de péremption de cinq ans. Le Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMEA) a officiellement entériné l'extension de la durée de validité du Tamiflu à sept ans au mois de mai 2009 ;

- l'élaboration, à la demande du ministère de la santé, d'une liste des médicaments et dispositifs médicaux indispensables en cas de pandémie ;

- la délivrance du statut d'établissement pharmaceutique à l'Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS).

L'apparition du virus A(H1N1)v et la déclaration de l'état de pandémie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à partir du printemps 2009 ont intensifié les actions menées par l'AFSSAPS.

La première catégorie de mesures prises par l'agence correspond aux missions propres de l'AFSSAPS débouchant sur des décisions de son directeur général au nom de l'Etat. Il s'agit notamment, pour les vaccins, de la délivrance d'autorisations d'essais cliniques, d'autorisations d'importation de vaccins et de certificats de libération de lots de vaccins. Sur ce dernier point, M. Jean Marimbert a rappelé que tout lot de vaccins doit faire l'objet avant sa mise sur le marché d'un certificat délivré par un organisme public de contrôle habilité. L'AFSSAPS libère ainsi environ 40 % des lots de vaccins commercialisés en Europe et plus de la moitié des lots commercialisés en France.

L'AFSSAPS a, par ailleurs, été chargée de l'évaluation du vaccin non adjuvanté Panenza pour lequel l'agence a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) le 16 novembre 2009, ainsi que de l'évaluation de l'oseltamivir PG développé par la pharmacie centrale des armées qui a fait, quant à lui, l'objet d'une AMM le 26 novembre 2009.

La mise en oeuvre de ces missions propres à l'agence s'est également traduite par la mise en place d'un ample dispositif de suivi des effets de l'utilisation des vaccins reposant sur un dispositif renforcé de pharmacovigilance ouvert à la déclaration des patients eux-mêmes et une série d'études de suivi centrées sur certaines populations, comme les femmes enceintes, ou sur certains risques, comme le syndrome de Guillain Barré. L'AFSSAPS a en outre inspecté ou participé à l'inspection de sites de production de vaccins et adjuvants.

En dehors des vaccins, l'AFSSAPS a également évalué d'autres produits utilisés dans le cadre de la pandémie, en particulier les antiviraux et les solutions hydroalcooliques.

L'agence a ensuite délivré au ministère de la santé des éléments d'expertise ainsi que des avis pour éclairer celui-ci dans les décisions qui lui incombaient. En particulier, elle a analysé régulièrement, pour le compte du ministère de la santé et du Haut Conseil de la santé publique (HCSP), la portée des positions prises à l'échelon européen sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque des vaccins ou encore sur le nombre de doses nécessaires. Elle a formulé des avis sur la possibilité d'utiliser des produits faisant partie de stocks de l'Etat sur la base de contrôles de stabilité effectués au sein des laboratoires de l'agence. Elle a fourni un avis sur la justification d'une extension de l'usage du Tamiflu à titre préemptif à dose pleine. Elle a participé aux travaux du comité de lutte contre la grippe et du comité technique des vaccinations du HCSP où elle était représentée par deux de ses agents.

Enfin, l'AFSSAPS a participé à la production et à la diffusion d'informations à destination des professionnels de santé et du grand public. C'est dans cet esprit que l'agence a mis en place une rubrique spéciale consacrée à la pandémie sur son site internet, qu'elle a organisé deux conférences de presse, la première sur les vaccins pandémiques évalués dans le cadre de la procédure centralisée et la seconde sur le vaccin non adjuvanté Panenza, et qu'elle a présenté, au cours de points de presse organisés au ministère de la santé, un bulletin hebdomadaire de pharmacovigilance des vaccins pandémiques, complété environ tous les mois par un bulletin analogue sur les antiviraux.

a ensuite détaillé l'organisation des processus d'intervention de l'agence, en présentant notamment les liaisons opérationnelles que l'agence entretient dans ce cadre avec les laboratoires pharmaceutiques. Il a, tout d'abord, souligné que beaucoup de ces processus sont assurés intégralement par des agents de l'établissement public, en particulier tout ce qui concerne le contrôle en laboratoire et l'inspection des sites.

Quant au dispositif renforcé de pharmacovigilance, il a reposé essentiellement sur la collaboration entre les équipes internes du service concerné de l'AFSSAPS et le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance qui reçoit les signalements des professionnels de santé et des patients.

La mise au point des études de suivi a résulté d'échanges entre les équipes de l'AFSSAPS et un certain nombre de centres académiques ou bien, s'agissant du suivi spécifique du syndrome de Guillain-Barré, avec un réseau de cliniciens spécialisés dans le traitement de ce syndrome.

Pour les travaux d'évaluation des vaccins, il convient de distinguer, d'une part, la participation de l'agence au processus d'évaluation par le CHMP où elle dispose de représentants titulaires et suppléants - procédure dite centralisée - et, d'autre part, les travaux d'évaluation menés en dehors de ce cadre centralisé, notamment dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle. Il s'agit, dans ce dernier cas, de l'évaluation de plusieurs demandes d'autorisation d'essais cliniques, essentiellement réalisée par l'équipe d'évaluateurs internes de l'AFSSAPS, ainsi que de l'évaluation du vaccin Panenza qui a reposé sur le travail d'une équipe d'évaluateurs internes avec le concours de quelques experts externes et d'évaluateurs des agences des quatre autres pays parties à la procédure de reconnaissance mutuelle. L'instruction interne du dossier s'est faite selon une méthodologie homogène avec celle qui est utilisée dans le cadre de la procédure centralisée. Le travail d'instruction interne a servi ensuite de base à une consultation du groupe de travail de la commission d'AMM chargée des médicaments anti-infectieux, puis de la commission d'AMM en formation plénière qui a délivré un avis favorable le 12 novembre 2009.

L'évaluation de l'oseltamivir PG a également reposé sur un processus associant les compétences des évaluateurs internes de l'agence et de leurs collègues des laboratoires avec la consultation des groupes de travail de la commission d'AMM compétents pour les questions de qualité pharmaceutique, puis de la commission d'AMM elle-même.

Sont enfin à mentionner les avis que l'AFSSAPS a demandés à un groupe d'experts cliniciens sur l'utilisation des antiviraux hors AMM ou sans AMM dans le cadre de l'autorisation temporaire d'utilisation pour les cas graves de grippe A(H1N1).

a précisé que toutes les démarches d'évaluation ont été mises en oeuvre dans le respect des principes de base qui gouvernent cette activité : la collégialité et la pluridisciplinarité, la déclaration des intérêts des experts et leurs prises en compte pour écarter des processus d'évaluation ou des délibérations ceux présentant un conflit d'intérêt élevé, la transparence du processus qui se traduit notamment par la mise en ligne des comptes rendus des séances des commissions.

Il a ajouté que ces différents processus s'accompagnent de contacts fréquents d'ordre opérationnel avec les laboratoires pharmaceutiques. En particulier, l'instruction de dossiers de demandes d'autorisation implique un va-et-vient de questions et de réponses à caractère scientifique et technique. Il en va de même pour les processus de libération des lots au cours desquels la direction des laboratoires et des contrôles de l'AFSSAPS étudie les dossiers de lots fournis par les producteurs de vaccins et procède à des contrôles internes sur échantillon pour vérifier des paramètres essentiels de conformité du produit. Dans le contexte d'incertitude et de changement des données qui a caractérisé la période de gestion de la pandémie, des réunions ont parfois été organisées délibérément par l'agence en vue d'obtenir des éléments d'information actualisés sur certains paramètres essentiels pour la gestion de la crise, notamment les rendements vaccinaux et la montée en charge de la production.

Un débat s'est ensuite engagé.

a souhaité connaître le rôle joué par l'AFSSAPS dans le cadre de la négociation des marchés de fourniture de vaccins. Il s'est également interrogé sur l'articulation des compétences entre l'AFSSAPS et l'Agence européenne des médicaments (EMEA) dans les procédures d'AMM des vaccins, le rôle de l'AFSSAPS au sein du réseau européen des laboratoires et les relations que l'AFSSAPS entretient avec les autres agences sanitaires européennes.

a indiqué avoir participé, à la demande de la ministre de la santé et de son directeur de cabinet, à la dernière phase de négociation des contrats, soit au début du mois de juillet, aux côtés notamment de M. Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé (CEPS). Sa participation a porté sur l'amélioration des clauses de responsabilité exigées par les laboratoires pharmaceutiques, ces derniers demandant une clause d'irresponsabilité pour les dommages liés aux défauts de fabrication des vaccins.

a indiqué qu'il convient de distinguer la responsabilité pour défaut de fabrication de la responsabilité des laboratoires s'agissant des effets indésirables des vaccins, ces deux types de responsabilité n'entraînant pas les mêmes conséquences.

a indiqué que dans le cadre du droit commun, la responsabilité pour défaut de fabrication n'est qu'une composante de la responsabilité des laboratoires pharmaceutiques. Cependant, il convenait que cette responsabilité soit au moins assumée par les laboratoires. Il a, par ailleurs, rappelé les dispositions de l'article L. 3131-3 du code de la santé publique qui prévoient un régime de responsabilité spécifique en cas de menace sanitaire grave. Ce régime est plus favorable aux laboratoires. Ces derniers ne peuvent en effet être tenus pour responsables des dommages résultant de l'utilisation d'un médicament en dehors des indications thérapeutiques ou des conditions normales d'utilisation prévues par son AMM ou son autorisation temporaire d'utilisation, ou bien de celle d'un médicament ne faisant l'objet d'aucune de ces autorisations. L'enjeu de la négociation avec les laboratoires a été de se rapprocher le plus possible de ce régime.

En réponse à M. François Autain, président, M. Jean Marimbert a précisé qu'il avait indiqué à la ministre de la santé, comme d'autres de ses interlocuteurs, que les clauses exigées par les laboratoires pharmaceutiques n'étaient pas acceptables.

Sur la question de l'articulation des échelons européen et national en matière de délivrance des AMM, il a rappelé que deux procédures sont à distinguer : les vaccins faisant appel à un mécanisme de recombinaison génétique font l'objet d'une procédure centralisée, alors que les autres, notamment le vaccin contre la grippe saisonnière ou le vaccin non-adjuvanté Palenza, sont évalués selon la procédure de reconnaissance mutuelle. Même si les voies d'examen sont différentes, les méthodologies utilisées sont identiques.

L'AFSSAPS joue, par ailleurs, un rôle essentiel au sein du réseau des laboratoires européens animé par la direction européenne pour la qualité des médicaments rattachée au Conseil de l'Europe. L'AFSSAPS délivre, dans ce cadre, plus de 50 % des certificats de libération des lots de vaccins commercialisés en France et environ 40 % de ceux commercialisés en Europe.

a souhaité avoir des précisions sur les procédures accélérées de délivrance des AMM mises en place par l'EMEA pour les vaccins pandémiques.

a indiqué que ces procédures ont été mises en place dans le cadre de la gestion de la « grippe aviaire », l'idée étant de raccourcir, dans la mesure du possible, les délais de délivrance des AMM tout en prenant toutes les précautions nécessaires. Ainsi, en 2005, l'OMS a fourni aux laboratoires qui en faisaient la demande, une souche prépandémique H5N1, pour permettre aux laboratoires capables de fabriquer des vaccins de préparer un produit en temps utile pour faire face à une pandémie de « grippe aviaire ». L'EMEA a alors mis en place une procédure exceptionnelle afin d'évaluer ces vaccins prépandémiques (dits AMM « mock-up » ou prototypes). Cette procédure se déroule en deux temps.

Tout d'abord les données de qualité pharmaceutique, d'efficacité clinique et de tolérance ont été évaluées, selon la procédure habituelle, avec la souche H5N1. Dans ce cadre, des essais cliniques ont été réalisés avec les vaccins des différents laboratoires sur plusieurs milliers de personnes. Cette procédure qui s'est déroulée entre 2005 et 2008 a permis à 3 vaccins d'obtenir un premier « feu vert » de l'EMEA fin 2008 - début 2009.

Dans un second temps, lorsque l'OMS a déclaré la situation de pandémie au mois de juin 2009, elle a sélectionné la souche virale utilisée pour la production de vaccins contre le virus A(H1N1)v. Deux opérations se sont alors déroulées parallèlement : la production des vaccins par les laboratoires et l'évaluation par les autorités sanitaires des vaccins avec la souche A(H1N1)v. Cette évaluation complémentaire de l'EMEA a consisté, d'une part, à valider le processus de production avec cette nouvelle souche virale à partir des dossiers des vaccins prototypes (AMM « mock-up H5N1 ») et, d'autre part, de donner une AMM pour les vaccins pandémiques fabriqués avec la souche A(H1N1)v à partir de l'extrapolation des résultats des essais cliniques réalisés avec la souche prépandémique H5N1.

Les autorités américaines en charge de l'évaluation des vaccins ont également eu recours à un tel raisonnement d'extrapolation en vue de l'autorisation des vaccins contre la grippe A(H1N1)v. La différence tient cependant au point de référence utilisé, qui est pour l'évaluation européenne le dossier clinique développé sur le vaccin H5N1 dans le cadre de la procédure dite « mock-up », alors que la Food and Drug Administration (FDA) s'appuie principalement sur les données antérieures liées aux vaccins contre la grippe saisonnière.

En réponse à M. François Autain, président, qui s'est interrogé sur le choix européen d'autoriser des vaccins avec adjuvant alors que les Etats-Unis ont pris la décision inverse, M. Jean Marimbert a présenté les deux principaux avantages des vaccins adjuvantés : ils permettent, d'une part, d'utiliser deux à quatre fois moins d'antigènes pour la production d'une dose de vaccin pour une même immunogénéité biologique et, d'autre part, de couvrir un plus large spectre de variantes du virus.

En ce qui concerne les différences de délais de délivrance des AMM, il a indiqué que les différences observées tiennent tout d'abord à la présence ou non d'adjuvant dans le vaccin : un vaccin adjuvanté étant plus rapidement fabriqué, le dossier d'AMM est présenté plus tôt et est donc susceptible de faire l'objet d'une AMM plus rapidement. Cependant, en ce qui concerne plus spécifiquement le vaccin Humenza du laboratoire Sanofi Pasteur, la délivrance tardive de son AMM par rapport aux autres vaccins tient au fait que celui-ci n'a pas fait l'objet d'une procédure « mock up », mais d'une procédure ordinaire complète d'AMM. En effet, le vaccin prépandémique présenté par le laboratoire Sanofi Pasteur en 2008 n'a pas obtenu d'AMM « mock up » H5N1. Le laboratoire a donc dû présenter, pour le vaccin pandémique A (H1N1)v, un dossier complet d'AMM.

a ensuite interrogé M. Jean Marimbert sur les procédures particulières de surveillance pharmacologique des effets indésirables des vaccins contre le virus A(H1N1)v. Rejoignant une question de Mme Marie-Thérèse Hermange, il a également souhaité avoir des précisions sur le choix du recours à deux, puis à une dose de vaccin. Il a notamment rappelé que lorsque la commission des affaires sociales a entendu, en janvier dernier, les laboratoires pharmaceutiques fournisseurs des vaccins H1N1 utilisés en France, un de leurs représentants a expliqué que le choix du vaccin à deux injections n'avait pas été fait par les laboratoires mais par les autorités des différents pays, qui avaient supposé que deux doses étaient nécessaires compte tenu du précédent H5N1.

a indiqué être surpris par cette déclaration d'un des fournisseurs de vaccins, la question du nombre de doses nécessaires à la vaccination n'ayant pas fait l'objet, à sa connaissance, d'une opposition entre l'EMEA et les laboratoires pharmaceutiques. Il a précisé que si des études avaient pu montrer dès le moins de septembre 2009 qu'une dose de vaccin était suffisante, celles-ci ne constituaient alors que des travaux préliminaires réalisés sur un nombre restreint de sujets. Ce n'est qu'au mois de novembre que ces études ont été complétées et qu'a pu être affirmé sur leur fondement qu'une dose de vaccin suffit pour certaines tranches d'âge de la population et pour certains vaccins. En tant que directeur général de l'AFSSAPS, il a indiqué que cette décision n'aurait pu être prise plus tôt, sur la base des simples études préliminaires du mois de septembre.

S'agissant de la surveillance des effets indésirables des vaccins, il a précisé qu'un dispositif renforcé a été mis en place par l'AFSSAPS. Ainsi des modalités spécifiques de déclaration et d'analyse des événements indésirables ont été mises en oeuvre dès le début de la campagne de vaccination. Les professionnels de santé et les patients eux-mêmes ont ainsi la possibilité de déclarer des éventuels effets indésirables. L'AFSSAPS analyse en continu l'ensemble de ces déclarations en s'appuyant sur les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV).

Dans une perspective de plus long terme, la surveillance s'appuiera également sur une série d'études de cohortes de sujets vaccinés qui seront suivis pendant six mois après la vaccination. Certaines de ces cohortes ont été demandées par l'EMEA dans le cadre des demandes d'AMM. L'AFSSAPS est également en train de concevoir avec ses partenaires publics et les laboratoires concernés des suivis de cohortes propres à la France et qui porteront soit sur le suivi des personnes vaccinées en général, soit sur le suivi de catégories de personnes les plus à risque vis-à-vis du virus A (H1N1)v, notamment les femmes enceintes.

Il a indiqué que ce suivi hebdomadaire n'a pas montré, à ce jour, de signal préoccupant.

En réponse à M. François Autain, président, qui s'est étonné que l'agence n'ait pas mentionné dans ses bulletins d'information le cas d'une personne vaccinée atteinte de sclérose en plaques, il a indiqué qu'il s'agit d'un cas individuel dont le lien de cause à effet entre la vaccination et l'apparition de la maladie est encore à démontrer. Il a affirmé que l'agence avait toujours agi en totale transparence en la matière.

a souhaité connaître les causes de l'évolution de la position de l'AFSSAPS sur l'utilisation du thiomersal dans les vaccins. Alors que dans un avis de 2000, l'agence mettait en garde contre les effets potentiellement indésirables de ce conservateur, elle indique, dans un avis d'octobre 2009, que compte tenu de ses propriétés en tant que conservateur indispensable dans les présentations de vaccins multidoses, les bénéfices de l'utilisation du thiomersal l'emportent sur le risque toxicologique théorique.

a indiqué que le thiomersal fait l'objet d'études depuis la fin des années 1990. Si, en 2000, l'AFSSAPS était réservée sur son utilisation, dès 2007, des travaux de l'EMEA ont démontré l'utilité de ce conservateur dans la fabrication de vaccins multi-doses et ont précisé qu'au vu des doses minimes de thiomersal utilisées dans les vaccins, tout risque de toxicité est exclu. Il n'y a donc pas eu de « retournement » de la position de l'AFSSAPS après l'émergence du risque pandémique en 2009, l'infléchissement de l'appréciation des effets du conservateur étant intervenu dès 2007.

En réponse à M. Michel Guerry, M. Jean Marimbert a indiqué que les vaccins américains se distinguent des vaccins européens par deux éléments : d'une part, la procédure d'AMM dont ils ont fait l'objet est différente de celle des vaccins européens - celle-ci repose sur des travaux d'extrapolation réalisés à partir du vaccin contre la grippe saisonnière et non le vaccin prépandémique -, d'autre part, ces vaccins ne sont pas adjuvantés. Il a indiqué que ce choix de vaccins non-adjuvantés constituait un pari important compte tenu des contraintes de fabrication des laboratoires.

Interrogé par Mme Christiane Kammermann, il a indiqué que le syndrome de Guillain-Barré découle dans trois quarts des cas du virus de la grippe lui-même. Quant à l'effet du vaccin, des études tendent à écarter un lien de cause à effet entre la vaccination et l'apparition du syndrome.

Evoquant une lettre signée du directeur général de l'AFSSAPS du 3 décembre 2010 relative à de nouvelles conditions de prescription de l'oseltamivir hors AMM, M. François Autain, président, a souhaité savoir pourquoi la commission d'AMM de l'agence n'a été consultée à ce sujet et pourquoi la pharmacovigilance de cette nouvelle prescription a été confiée au laboratoire Roche, fournisseur de l'antiviral.

a demandé si l'AFSSAPS a été amenée à prolonger les dates de péremption du Tamiflu.

a indiqué qu'avant la pandémie, l'AFSSAPS a estimé possible, dans le cadre du contrôle des stocks stratégiques de produits de santé détenus par l'Etat, une utilisation du Tamiflu au-delà de sa durée de péremption de cinq ans.

S'agissant de l'oseltamivir, il a indiqué devoir vérifier si la commission d'AMM a été ou non saisie de ce sujet. Il a précisé que la décision de modifier les conditions de prescription de l'oseltamivir à titre préventif - une dose complète au lieu d'une demi-dose pendant une durée limitée de cinq jours - a été prise compte tenu, d'une part, de la diminution des résistances que permet la prescription à titre préventif et, d'autre part, du fait qu'en règle générale, dans le cadre des traitements préventifs, des doses complètes sont utilisées.

En ce qui concerne la pharmacovigilance, il a rappelé qu'il existe une responsabilité de base en la matière du fabriquant du produit de santé, tout en reconnaissant que celle-ci ne peut reposer uniquement sur les travaux des laboratoires.

En réponse à M. François Autain, président, qui s'est interrogé sur la mise en place d'une instance chargée du contrôle de l'indépendance des experts dotée de moyens de contrôle adéquats, M. Jean Marimbert a indiqué qu'en dépit de progrès récents en matière de contrôle de conflits d'intérêts, des améliorations sont encore possibles. Alors qu'en 2000, le taux de déclaration des experts de l'agence était de 84 %, il s'élève en 2009 à 99 %. Des indicateurs sont aujourd'hui mis en place pour suivre en cours d'année ce taux de déclaration et les experts sont informés des règles régissant les conflits d'intérêts.

s'est interrogé sur les modalités de distribution des traitements de Tamiflu dont la date de péremption a été prolongée et qui n'ont pas fait l'objet d'un ré-étiquetage. Une telle distribution pourrait entraîner une confusion chez nos concitoyens. Il a également souhaité savoir pourquoi si peu de Tamiflu a été prescrit alors que l'Etat en a commandé 33 millions de traitements.

a indiqué que les traitements de Tamiflu ayant fait l'objet d'une prolongation de leur date de validité ne peuvent être distribués sans information préalable aux patients. L'application d'étiquettes-autocollantes portant la nouvelle date de péremption pourrait constituer une solution. Le faible recours au Tamiflu peut, quant à lui, s'expliquer par le fait que pour être efficace, cet antiviral doit être prescrit très rapidement.

a tout d'abord rappelé les missions principales de l'InVS : la surveillance permanente de l'état de santé de la population, ainsi que la veille et l'alerte sur les menaces sanitaires de toute nature. Son travail se base sur l'analyse et la synthèse permanente et réactive de données épidémiologiques, recueillies à travers les activités de veille de l'InVS, ses réseaux de surveillance, la consultation d'études et d'articles scientifiques. L'expertise de l'InVS est interne : elle est menée par ses agents, épidémiologistes, biostatisticiens ou experts en santé publique.

Elle a souligné que l'InVS avait été très fortement mobilisée par la pandémie dès le 23 avril 2009, en ayant pour mission de réévaluer régulièrement les hypothèses, les scénarios possibles et plausibles d'évolution de la pandémie, afin d'aider les pouvoirs publics dans leur prise de décision pour des mesures préventives et de prise en charge des malades par le système de soins.

A titre préliminaire, elle a mis en exergue l'important potentiel évolutif des virus grippaux, qui rend très difficile, voire impossible, de prévoir l'évolution des pandémies grippales. Ainsi, si les trois pandémies survenues au vingtième siècle ont eu un taux d'attaque à peu près identique et voisin de 25 %, les niveaux de létalité ont été très différents ; la pandémie la plus grave, en 1918, a tué 1,1 % de la population européenne, tandis que la pandémie la moins grave, celle de 1968-1969, avait entraîné un excès de 20 000 à 30 000 décès en France, la mortalité ayant été plus importante en 1969 et au début de 1970 qu'en 1968, année de la première vague de cette pandémie.

a ensuite présenté les trois phases d'évolution quant à la connaissance de la pandémie H1N1.

Dans une première phase, entre avril et septembre 2009, il a été constaté qu'il s'agissait bien d'une pandémie au sens scientifique et épidémiologique du terme, du fait d'un virus nouveau se répandant très rapidement sur tous les continents, mais celle-ci avait été qualifiée de « modérément grave » par l'OMS en juin, quand il s'est confirmé que la majorité des cas étaient bénins et la létalité du même ordre de grandeur que celle de la grippe saisonnière. Toutefois, certaines populations, notamment les femmes enceintes et les adultes de moins de soixante-cinq ans, étaient touchées par des formes beaucoup plus sévères que la grippe saisonnière, si bien qu'à ce stade on ne pouvait pas abandonner l'hypothèse d'un nombre très important de cas graves et de décès parmi des populations jeunes.

Dans une seconde phase, à partir de septembre, il a été possible de préciser les projections notamment sur les caractéristiques des cas graves, mais avec la persistance d'inconnues, et les estimations ont été à nouveau revues en prenant en compte les observations faites au cours de l'hiver austral et de l'épidémie estivale au Royaume-Uni.

Il n'était cependant toujours pas possible de faire une projection univoque sur la vague à venir dans l'hémisphère nord, d'autant plus que le virus pouvait muter entre les deux hémisphères : ainsi le taux d'hospitalisation en Nouvelle-Zélande (22 pour 100 000) avait été très supérieur à celui observé aux Etats-Unis (3 pour 100 000).

Fin septembre, en France comme dans les autres pays, ce sont les valeurs les plus basses des hypothèses de gravité de la pandémie qui ont été retenues comme les plus plausibles.

La troisième phase a permis de préciser l'ensemble des paramètres, et notamment le taux d'attaque. Les observations faites à partir de la seconde quinzaine de novembre, correspondant au pic observé dans la plupart des pays européens, ont permis de conclure que l'impact de la pandémie resterait, pour cette première vague, en-deçà de toutes les projections réalisées, ce dont on ne peut que se réjouir.

Quel est aujourd'hui le bilan que l'on peut faire de la vague hivernale en France ?

Par rapport à l'épidémie saisonnière la plus forte de ces dix dernières années, en 1999-2000, la vague de l'hiver 2009-2010 a été plus précoce, un peu plus longue et d'intensité légèrement supérieure et elle a eu un impact particulièrement important chez les enfants. Les formes asymptomatiques ou peu symptomatiques ont probablement été plus nombreuses que pendant la grippe saisonnière.

Le nombre de personnes atteintes par le virus pouvait être estimé, en janvier, entre huit et quinze millions de personnes (12 à 24 % de la population) auxquelles il faut ajouter cinq millions de personnes protégées par la vaccination. Treize à vingt millions de personnes (20 à 30 % de la population française) seraient ainsi immunisées, sans compter les personnes âgées de plus de cinquante ans dont on sait désormais qu'elles étaient d'emblée protégées.

En ce qui concerne les hospitalisations et les formes graves, on peut apporter les précisions suivantes :

- le nombre d'hospitalisations des consultants des services d'urgence a été multiplié par huit par rapport à la saison grippale précédente ;

- l'augmentation du nombre de cas a porté essentiellement sur la tranche d'âge 10-19 ans, puis sur les 20-64 ans ;

- le nombre de patients admis en soins intensifs ou de réanimation atteste d'une sévérité particulière du virus A (H1N1) en 2009 par rapport au virus saisonnier.

Enfin, le nombre de décès notifiés à ce jour comme directement liés à la grippe pandémique s'élève à trois cent dix, ce qui correspond toutefois à une fourchette basse, qui ne prend pas en compte les décès en dehors des établissements de santé, ni les décès indirects qui ne peuvent être comptabilisés qu'a posteriori.

Par comparaison, la grippe saisonnière cause chaque année 2 000 à 6 000 décès. La mortalité a donc été inférieure à celle envisagée par tous les scénarios en septembre 2009, en France comme dans tous les autres pays. On note cependant une sévérité particulière de certaines formes graves, et qui touchent une population jeune.

Que peut-on en attendre dans les prochains mois ?

Une vague épidémique de grande ampleur apparaît peu probable avant l'hiver prochain, compte tenu du taux estimé d'immunisation de la population et des données les plus récentes, à condition que le virus reste stable. Toutefois, des foyers localisés dans des groupes de populations peu immunisées ne peuvent être exclus.

Si l'hypothèse la plus probable est que le virus A (H1N1) circule à nouveau, il n'est pas possible de préciser à ce jour l'ampleur de sa circulation et de celle des autres virus, ni les caractéristiques de sa sévérité.

Un débat a suivi.

a rappelé que l'InVS avait réalisé en septembre 2008 des modélisations des effets du vaccin pandémique H5N1, pour mesurer l'intérêt du recours à la vaccination contre la grippe H1N1 et l'ampleur qu'elle devait prendre selon le temps écoulé depuis le début de l'épidémie. Il a demandé si ces modélisations, dont le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) avait relevé « les aléas potentiels », avaient été confirmées par les faits, et quels étaient les effets estimés d'une vaccination de l'ensemble de la population après le début de la pandémie.

Après avoir rappelé que, dès le mois de juin, le HCSP soulignait que la morbidité et la létalité de la grippe H1N1 étaient modérées et proches de celles de la grippe saisonnière, il s'est interrogé sur la possibilité d'affiner la comparaison entre la grippe H1N1 et les grippes dites saisonnières.

Il a demandé pourquoi, malgré des stratégies, notamment vaccinales, très différentes selon les pays, la grippe H1N1 avait revêtu à peu près partout les mêmes caractères.

Enfin, M. Alain Milon, rapporteur, a observé que, bien que les mesures prises dans le cadre de la préparation à une éventuelle pandémie H5N1 aient certainement permis d'accélérer la mise au point de la « réponse vaccinale » à la grippe H1N1, « le virus a été plus rapide que le vaccin », même dans les pays qui avaient consenti de très importants efforts pour mettre en place la vaccination dans les plus brefs délais.

Faut-il dès lors remettre en cause la priorité donnée à la « réponse vaccinale » aux pandémies grippales, d'autant plus que l'efficacité clinique des vaccinations antigrippales est relative ? Et quelles seraient les voies à privilégier pour apporter une réponse efficace aux pandémies grippales ?

a relevé que le terme d'« aléas potentiels » était tout à fait adapté aux modélisations, au regard du potentiel de variabilité et de mutation du virus. Les travaux réalisés s'appuient sur les seules expériences précédentes de la grippe saisonnière. Pour chacune des modélisations effectuées, elle a rappelé qu'il s'agit d'hypothèses basées sur la connaissance du virus.

a souligné que les modélisations sont utilisées pour analyser l'impact relatif des différents scénarios de couverture de vaccination, et les stratégies possibles. Le virus H1N1 partageant certaines caractéristiques avec le virus H5N1, l'investissement des travaux effectués sur le virus H5N1 a été réutilisé. Mais il faut souligner que les modèles ne permettent pas de prédire.

D'un point de vue clinique, on ne connaît pas actuellement l'efficacité des vaccins. Après le début d'une pandémie, la vaccination ne peut plus agir sur la transmission. Il faut donc protéger les personnes fragiles.

Sur la base d'une efficacité vaccinale comprise entre 30 % et 40 %, le nombre de décès évités est très intéressant pour le choix des stratégies publiques.

a rappelé que la vaccination poursuit deux objectifs : un effet « barrière » avant que la pandémie ne se développe et, ensuite, une protection individuelle des personnes les plus exposées. Dans le cas de la grippe H1N1, avant que la population âgée n'ait été identifiée comme plus fortement immunisée contre la maladie, la population cible recouvrait « quasiment toute la population ». On connaît mieux les populations cibles dans le cas de la grippe saisonnière.

a relevé que l'InVS décrivait la pandémie comme liée à un virus nouveau, alors que des populations semblent avoir été en contact avec des virus sensiblement identiques puisqu'elles étaient déjà immunisées. Il a donc souhaité connaître dans quelle mesure il était adéquat de parler de nouveauté.

a répondu qu'une partie de la population disposait d'une immunité préalable non parce qu'elle avait déjà rencontré ce nouveau virus, mais « probablement par immunité croisée avec un autre virus ».

a ajouté que peu de personnes âgées avaient été atteintes de grippes liées au virus H1N1, mais qu'en revanche, la proportion des décès avait alors été élevée.

a demandé selon quelles références évaluer la mortalité si on ne peut pas se référer à la létalité de la grippe saisonnière. En outre, on ne peut pas la calculer par rapport au nombre de personnes atteintes, que l'on connaît mal en raison de l'importance des formes asymptomatiques.

Cependant, en dépit de certaines particularités quant à des formes graves, la grippe H1N1 semble moins grave qu'une grippe saisonnière.

Il s'est demandé si l'on n'avait pas sous-estimé l'« exemple incomparable » des pays de l'hémisphère austral qui ont été touchés avant l'Europe. On n'a en effet pas perçu une diminution du niveau de vigilance en France, alors même qu'il était apparu que la grippe touchait l'Europe dans les mêmes conditions que les pays de l'hémisphère austral.

Rappelant les annonces d'une nouvelle vague en janvier, puis en février et en mars, sans que celle-ci n'ait eu lieu, il a observé que les virologues disent la grippe imprévisible, mais font des prévisions quand même.

a demandé si les pouvoirs publics avaient commandé des modélisations, et si des hypothèses étaient déjà envisagées, et selon quels critères, pour l'année prochaine.

a souligné que l'InVS exerçait une mission de veille et d'alerte, notamment d'appui au Gouvernement en matière de décision et de gestion des crises. De lui-même, l'InVS décrit donc des scénarios et propose des hypothèses.

En réponse aux observations de M. François Autain, président, elle a convenu que la pandémie avait été moins grave au plan qualitatif et populationnel mais qu'elle avait été d'une sévérité particulière chez un nombre beaucoup plus important de patients que la grippe saisonnière, comme en témoigne le nombre élevé d'hospitalisations ayant nécessité le recours à des moyens de réanimation d'une très haute technicité.

Le suivi de la situation dans l'hémisphère austral permettait de constater un taux d'hospitalisation supérieur à celui de la grippe saisonnière. On ne pouvait pas savoir si ce taux allait s'aggraver lors du passage du virus dans l'hémisphère nord, et il fallait donc considérer comme plausible une telle hypothèse, outre celle d'une situation se rapprochant de celle de la grippe de 1968-1969. Ce scénario correspond à un nombre plus élevé de personnes immunisées, auquel cas le virus prendrait le profil d'un virus saisonnier. A ce stade, il y a « de moins en moins de risques » d'une vague de grande ampleur l'hiver prochain, mais on ne dispose pas encore d'assez d'éléments pour déterminer lequel des deux scénarios se produirait.

Elle a répondu positivement à une question de M. Jean-Jacques Jégou sur l'inclusion du virus H1N1 dans le vaccin saisonnier tout en précisant, suite à une remarque de M. François Autain, président, « qu'il n'était pas tout à fait sûr » que ce virus devienne saisonnier.

s'est également interrogé sur l'efficacité de la campagne médiatique sur la vaccination, notamment pour inciter les jeunes à se faire vacciner.

a rappelé qu'elle n'avait pas compétence pour donner des conseils de communication au Gouvernement. Elle a précisé qu'elle avait essayé de décrire la situation de la manière la plus transparente, en délivrant un message de vigilance sans qu'il faille s'alarmer. De manière claire, il avait été souligné que la majorité des cas étaient bénins, mais que, dans de rares cas, il y avait de possibles formes graves et sévères, afin d'inciter les plus jeunes à se faire vacciner.

En réponse à une remarque de M. Jean-Jacques Jégou estimant que la campagne médiatique avait été un « échec », elle a observé qu'en tant que professionnelle de santé publique, elle ne pouvait que regretter qu'une mesure de prévention n'ait pas complètement abouti.

Nonobstant la vaccination contre une grippe saisonnière ou pandémique, M. François Autain, président, a observé que lorsqu'on commence à se faire vacciner, il faut le faire tous les ans. Mais ne faut-il pas adopter la cible de la vaccination saisonnière ? C'est un choix de santé publique qu'il appartient aux virologues de préciser.

Tout en précisant n'avoir pas les compétences d'un virologue, Mme Françoise Weber a observé que la vaccination antigrippale annuelle était dirigée contre des virus qui circulent, en fonction du risque qu'ils présentent. Elle a donc estimé qu'il n'y aurait pas lieu de poursuivre la vaccination en l'absence de menaces, sous des formes sévères, pour des sujets jeunes.

a indiqué que, pour sa part, l'InVS n'avait pas annoncé de nouvelle vague hivernale en janvier ni en février, mais indiqué qu'une telle probabilité était très faible.

a précisé que sa référence aux virologues ne visait pas l'InVS.

a réitéré sa question sur l'efficacité incertaine de la vaccination et la possibilité d'autres systèmes de lutte contre la pandémie.

a estimé que le constat que le virus avait été plus rapide que le vaccin ne devait pas remettre en cause la réponse vaccinale. Si la réponse à une pandémie est multiple, le vaccin apparaît comme une des réponses de prévention les plus efficaces. Bien que la vaccination soit arrivée à une phase relativement tardive, elle a estimé qu'il ne fallait pas remettre en cause l'efficacité de la vaccination comme mesure de prévention individuelle, même s'il faut travailler sur l'ensemble des mesures de prévention.

a ajouté que des pratiques d'hygiène, comme l'utilisation de masques ou le lavage des mains, avaient été promues comme moyens de lutter contre la grippe. Si des recherches restent à conduire pour améliorer l'acceptabilité de ces mesures, elles ont été appliquées par un plus grand nombre de personnes.

a demandé dans quelle mesure l'InVS avait été consulté avant, pendant et après la période d'appel d'offres pour les vaccins.

a rappelé que l'InVS n'est pas consulté sur la question des appels d'offres, mais qu'il fournit des éléments épidémiologiques qui permettent d'éclairer les mesures de gestion pouvant être prises au regard des scénarios possibles.

a demandé à quelle date avait débuté la circulation active du virus H1N1 en observant que, pour que la vaccination ait une efficacité populationnelle, elle ne devait pas être mise en place plus d'un mois après cette date.

a indiqué que le virus avait commencé à circuler entre la deuxième quinzaine du mois de mai et début juin, mais de manière très limitée au début.

a souligné que la campagne de vaccination avait commencé, elle, en novembre.

a observé que la campagne de vaccination gardait son intérêt en termes de protection individuelle.

Puis elle a souhaité apporter quelques précisions statistiques sur le mode de calcul de la mortalité. Le surcroît de 2 000 à 6 000 décès lors de la grippe saisonnière correspond à la surmortalité constatée, sans qu'on « étiquette » ces décès comme liés à la grippe. Ces résultats sont obtenus à partir de travaux épidémiologiques répétés pendant plusieurs années, faisant apparaître une variation en fonction du type de virus et du nombre de pathogènes qui circulent, susceptibles de co-affecter ou de sur-affecter une grippe.

Les travaux conduits cette année par l'InVS sur le pic de mortalité de l'hiver 2008-2009, qui traduit une surmortalité de 6 000 décès, ne s'expliquent pas par une plus grande virulence du virus, mais par la conjonction de plusieurs facteurs, dont une situation de grand froid et des pathogènes ayant co-affecté la grippe.

Pour l'hiver 2009-2010, le taux de mortalité était « un petit peu en-dessous » de la surmortalité moyenne, du fait de l'immunisation des personnes âgées contre le seul virus ayant circulé cette année-là et de la faible circulation d'autres agents pathogènes. En revanche, il a été observé cette année une mortalité exceptionnelle parmi les sujets jeunes par rapport à la grippe saisonnière. Il n'est donc, selon elle, pas possible d'affirmer que la grippe H1N1 est plus ou moins grave que la grippe saisonnière : elle est « différente », même si, quantitativement, les taux de mortalité n'ont pas été identiques à ceux de la grippe saisonnière, qui affecte traditionnellement des sujets âgés.

s'est interrogé sur la fiabilité des statistiques relatives au nombre de personnes atteintes, puisque les médecins ne sont pas tenus de procéder à des déclarations.

a répondu qu'il était hors de question de surcharger les médecins généralistes avec les déclarations de grippes tout à fait bénignes, d'autant plus qu'il y avait des formes asymptomatiques.

Elle a défendu l'humilité des épidémiologistes qui, loin de tenir des comptes, ne peuvent que conduire des estimations au mieux des moyens dont ils disposent, à partir de leurs réseaux de surveillance.

Compte tenu des différences avec la grippe saisonnière, le décompte dans les milieux hospitaliers était justifié par le « vrai risque » d'une « surcharge des hôpitaux et des services de réanimation », dont l'identification était une des missions de l'InVS.

a demandé comment apprécier la qualité de l'estimation de cinq millions de personnes touchées.

a répondu qu'il s'agissait d'« une estimation assez raisonnable dans son imprécision », qu'il a été possible d'affiner dans le cadre d'enquêtes par téléphone.

A titre liminaire, M. Didier Houssin a rappelé qu'il avait été nommé directeur général de la santé le 31 mars 2005. Le 31 août 2005, en pleine flambée épizootique mondiale liée au virus grippal H5N1, il a aussi été nommé délégué interministériel à la lutte contre la grippe aviaire. Outre la menace de pandémie grippale liée à ce virus, il a affronté, dès 2005, l'épidémie liée au virus chikungunya à La Réunion et l'état d'hyper-endémie lié au méningocoque dans la zone de Dieppe. Il a donc été très tôt sensibilisé aux menaces épidémiques.

a également précisé qu'il était médecin et n'avait aucun lien d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique.

Il a souhaité répondre à la question du rôle de l'industrie pharmaceutique dans la gestion par le Gouvernement de la pandémie liée au virus A (H1N1)v 2009.

En premier lieu, a-t-il affirmé, le Gouvernement a effectivement géré la pandémie A (H1N1)v.

Cette gestion a été suivie par le Président de la République ; des arbitrages importants ont été rendus par le Premier ministre, en particulier sur l'application du plan national « pandémie grippale », la mise en place du Centre interministériel de crise (CIC), l'acquisition des vaccins, la gratuité et le caractère non obligatoire de la vaccination ou par son cabinet.

La ministre de la santé et des sports a été naturellement en première ligne sur de nombreux sujets relevant de sa compétence : appréciation de la situation et de son évolution, préconisation ou prise de mesures de gestion, mobilisation du système de santé, information du public et des professionnels de santé, ou dans le cadre du CIC.

La Direction générale de la santé (DGS) s'est efforcée d'appuyer son action en faveur de la protection de la santé des français, soit en lui proposant des décisions, soit en mettant en oeuvre les décisions qu'elle avait prises.

La gestion gouvernementale de la pandémie a mobilisé de nombreux acteurs :

- la population

- de très nombreux professionnels, dans le secteur de la santé - y compris l'industrie pharmaceutique - mais aussi au niveau des autres ministères, de l'administration déconcentrée, des collectivités territoriales, du système scolaire, du secteur médico-social, des médias, etc.

L'industrie pharmaceutique, a-t-il souligné, a contribué à cette gestion en exerçant son rôle de fournisseur de produits de santé, dans les règles usuelles d'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité de ceux-ci.

La DGS s'est efforcée de préserver la continuité de ce rôle, avant la pandémie, c'est-à-dire entre 2006 et 2009, puis dans le cours de celle-ci, durant le printemps et l'été 2009, en appelant l'attention de ces entreprises sur l'importance :

- de la préparation de leurs plans de continuité d'activité. Un exercice « pandémie » du secteur pharmaceutique était d'ailleurs prévu en septembre 2009. Compte tenu de la volonté du secteur pharmaceutique de s'y engager, il pouvait être aussi un exemple pour la préparation d'autres secteurs économiques à une pandémie grippale ;

- de la mise en place d'un dispositif assurant la continuité d'approvisionnement de nombreux médicaments et dispositifs médicaux en situation de pandémie ;

- de la vérification des mesures prises concernant les antibiotiques et les antipyrétiques, afin d'éviter tout risque de rupture d'approvisionnement.

En deuxième lieu, M. Didier Houssin a souligné qu'il ne pensait pas que l'industrie pharmaceutique ait tenté, comme l'énonce la conclusion de la résolution créant la commission d'enquête, de manipuler, voire d'instrumentaliser la gestion du Gouvernement, que ce soit au niveau national, européen ou mondial.

Selon la résolution, cette manipulation aurait conduit l'industrie pharmaceutique, pour vendre des produits de santé :

- à influencer les décisions de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) relatives à la qualification de l'urgence sanitaire signalée par le Mexique comme une urgence de portée internationale, et à la déclaration de l'état de pandémie, pour créer une pandémie qui n'existait pas ;

- à orienter les avis d'experts susceptibles de peser sur les décisions d'acquisition ou d'utilisation, notamment de vaccins ou d'antiviraux, aux niveaux national, européen ou international.

Certes, il est toujours difficile de démontrer qu'une chose n'existe pas, surtout quand elle est présentée comme une action occulte, comme un complot.

On peut cependant avancer des arguments qui semblent plaider contre l'hypothèse d'une manipulation fomentée par l'industrie pharmaceutique.

Le premier, a indiqué M. Didier Houssin, est un argument de faisabilité : l'identification, le signalement, l'analyse des faits épidémiologiques sont hors de portée de l'industrie pharmaceutique.

Les choses se passent en effet de la façon suivante : des médecins ou des hôpitaux observent, puis signalent aux autorités sanitaires d'un pays, que des personnes sont malades, que leur maladie présente des caractères inhabituels, qu'il y a des décès. L'analyse de ces signalements au niveau national, puis international, relève alors d'une expertise qui porte sur la qualification de la situation : que se passe t-il ? Que peut-il se passer ensuite ? Cette expertise, déterminante car elle dimensionne ce que l'on peut redouter et conditionne la définition de ce qu'il faudrait pouvoir faire, est celle des épidémiologistes.

Sauf à imaginer des liens occultes, les épidémiologistes des organismes concernés (InVS en France, ECDC en Europe, CDC Atlanta aux Etats-Unis...) sont sans lien avec les industries pharmaceutiques. L'industrie pharmaceutique ne pouvait donc pas préparer l'étape initiale, essentielle, d'une telle manipulation.

Les deux autres arguments sont de cohérence. D'abord, si l'industrie pharmaceutique au niveau mondial avait vraiment tenté une semblable manipulation, le travail de préparation des trente-cinq firmes pharmaceutiques productrices de vaccins dans le monde aurait été considérable en termes d'anticipation et de concertation, dans un domaine par ailleurs très concurrentiel. Comment admettre, dès lors, que l'industrie pharmaceutique, qui se serait si bien préparée, ait eu tant de mal à produire ces vaccins en grande quantité ? Comment aurait-elle pu ne pas anticiper la préparation, somme toute techniquement simple, de la présentation des vaccins en monodoses, ce qui aurait beaucoup simplifié l'organisation de la vaccination dans nombre de pays ? Mais l'on constate au contraire que l'industrie pharmaceutique n'était tout simplement pas prête à répondre à une demande importante de vaccins.

Ensuite, si l'industrie pharmaceutique tenait dans sa main, en France et en Europe, les experts de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), du comité de lutte contre la grippe, du comité technique des vaccinations et de la commission maladies transmissibles du Haut Conseil de santé publique, de l'Agence européenne du médicament, comment aurait-elle pu les laisser dire, à l'automne 2009, que les résultats des essais cliniques montraient que, dans beaucoup de cas, une seule dose de vaccin suffisait à protéger contre le virus.

En conclusion, M. Didier Houssin a insisté sur le fait que, jusqu'à la fin du mois de septembre 2009, la crainte des autorités et des instances compétentes était que la pandémie liée au virus A (H1N1)v 2009 se traduise par une hécatombe.

Elles ont donc tout fait pour éviter cela et protéger au mieux la santé des Français. Elles se sont efforcées d'adapter les actions à l'évolution des connaissances, dans un contexte longtemps marqué par de grandes incertitudes. Cette hécatombe n'a pas eu lieu. Est-ce en raison d'une chance inespérée, d'une erreur d'appréciation, d'une action efficace, ou de deux ou trois de ces raisons ? La commission d'enquête pourra en juger.

a confirmé que l'objet de la création de la commission d'enquête était en effet de répondre à un certain nombre de questions et notamment à celle de l'influence éventuelle de l'industrie pharmaceutique sur la décision prise par l'OMS d'ériger en pandémie une grippe qui semble en fin de compte ressembler beaucoup à une grippe banale, même si elle a présenté certaines spécificités.

Il a espéré que d'autres éléments viendraient compléter ceux apportés par M. Didier Houssin pour établir la parfaite indépendance des experts vis-à-vis de l'industrie, indépendance qui actuellement suscite certaines interrogations, pour ne pas dire plus.

a interrogé M. Didier Houssin :

- sur l'adéquation du dispositif d'expertise à la prise des décisions nécessaires à la gestion de la crise ;

- sur les observations ou suggestions qu'il avait pu formuler, dans le cadre de ses fonctions, sur la stratégie de l'OMS et les conditions de déclaration de la pandémie grippale ;

- sur le caractère opérationnel d'une définition des pandémies excluant toute référence à leur gravité ;

- sur les moyens d'améliorer les dispositifs de prévention des conflits d'intérêts et les conditions de leur application, en se fondant notamment sur les propositions du rapport de Mme Furet-Garabiol sur l'indépendance et la valorisation de l'expertise en santé publique.

Affirmant avoir été sensibilisé par le rapport du Dr Feinberg, directeur de l'Institute of Medicine, sur la gestion aux Etats-Unis de la grippe porcine de 1976, qui met en évidence que la présidence américaine avait alors été orientée trop vite vers un choix unique, sans possibilité de retour en arrière, M. Didier Houssin a exposé qu'il avait eu le souci de sérier les décisions à prendre et de proposer à la ministre, pour chacune, des options appuyées sur une expertise.

La première grande décision à prendre était celle concernant l'acquisition de vaccins : il a fallu, malheureusement, la prendre très tôt, en raison de la situation du marché et du déséquilibre entre l'offre et la demande.

Les étapes suivantes étaient les décisions concernant le passage de la prise en charge des patients de la phase hospitalière à l'accueil en secteur ambulatoire, l'organisation de la campagne de vaccination, la définition des populations à vacciner en priorité et, finalement, le lancement de la campagne. Une autre décision avait été préparée, qui aurait sans doute été la plus lourde à prendre : celle d'arrêter la campagne, en particulier dans l'hypothèse de la survenance d'effets indésirables graves.

Il fallait, chaque fois, s'appuyer sur une expertise adaptée à la nature de la décision à prendre.

Au niveau de l'organisation, le rôle de l'InVS a été fondamental, car c'est lui qui était compétent pour qualifier la situation, formuler des hypothèses et planifier les scénarios et il a permis aux décideurs politiques de disposer d'une vision très précise de la réalité de la situation.

L'AFSSAPS était, quant à elle, « l'expert produits » ou, pour les produits autorisés au niveau européen, le relais de l'expertise européenne, son action s'appuyant également sur les commissions d'autorisation de mise sur le marché et de pharmacovigilance.

Le troisième élément d'expertise était formé par le Haut Conseil de santé publique (HCSP), avec sa commission des maladies transmissibles et le comité technique des vaccins (CTV) qui lui est rattaché, ainsi que par le comité de lutte contre la grippe (CLCG), qui n'est pas une composante du HCSP mais un comité thématique et pluridisciplinaire, créé en 1995 et dont le rôle et le statut ont été renforcés en 2008. Ce comité a participé à la gestion de la crise et a fonctionné, sur les questions relatives à la vaccination, comme un groupe de travail pour le CTV.

Il faut aussi mentionner l'apport très important de l'avis du comité consultatif national d'éthique sur la grippe et le rapport du groupe de travail sur la question de l'allocation des vaccins qui avait été mis en place par la délégation interministérielle à la lutte contre la grippe aviaire (DILGA).

Le rôle de la DGS était, à partir des avis des experts, de formuler des préconisations, de présenter les scénarios et les arbitrages possibles, afin que la décision politique puisse s'appuyer sur un fondement scientifique, même si évidemment elle doit intégrer d'autres éléments. Il lui revenait ensuite, une fois la décision prise, de l'appliquer.

Faut-il optimiser l'organisation des instances d'expertise ? Peut-être, à la lumière de l'expérience, pourrait-on réexaminer le positionnement du comité de lutte contre la grippe. Il avait été créé, en 1995, pour organiser la gestion des grippes saisonnières. Son association à la préparation de la lutte contre les pandémies grippales pourrait conduire à se demander s'il ne conviendrait pas de l'intégrer au HCSP.

a suggéré qu'il pourrait être également opportun de modifier sa composition, afin d'augmenter la représentation des cliniciens, ce dont est convenu M. Didier Houssin.

a ensuite évoqué les ressources d'expertise internationales et européennes dont a bénéficié la DGS, à travers le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC), l'OMS, qui joue le rôle d'« ensemblier épidémiologique » rassemblant les données fournies par les différents Etats, les échanges au sein du comité de sécurité sanitaire européen (Health Security Committee) et du G7.

Il a estimé que l'intégration d'un critère de gravité dans la définition des pandémies était une question importante, mais beaucoup moins simple qu'il n'y paraît. Comment en effet décompter en temps réel et de façon fiable les décès imputables à une affection ? Comment prendre en compte, comme l'a observé la ministre de la santé et des sports, la diversité des situations sanitaires d'un pays à l'autre ? Il s'agit, malgré tout, d'une question qu'il faudra creuser.

a ensuite indiqué qu'il avait participé, en tant que membre du comité exécutif, aux travaux de l'Assemblée mondiale de la santé de mai 2009 et qu'il avait eu connaissance des observations des représentants de la Suisse et du Royaume-Uni évoquées par le président François Autain lors de l'audition de la ministre. Il a précisé qu'il avait participé à une conférence téléphonique organisée par la directrice générale de l'OMS pour répondre à la question de la qualification de la pandémie lors du passage à la phase 6. Dans l'incertitude qui régnait alors, la qualification de « gravité modérée » a semblé adaptée à une pandémie qui, sans pouvoir être assimilée à celle de 1918, présentait cependant des éléments inquiétants.

Répondant ensuite à la question du rapporteur sur les dispositifs de prévention des conflits d'intérêts, il a estimé qu'il fallait continuer de chercher à répondre le mieux possible à la double exigence de compétence et d'indépendance des experts, étant toutefois observé que les problèmes de conflits d'intérêts ne se posent pas dans toutes les instances.

On pourrait certes imaginer une autorité chargée de contrôler les déclarations de liens d'intérêts et la gestion des conflits pouvant en résulter, mais la ministre a déjà exprimé devant la commission d'enquête les réserves que peut susciter la complexité d'un tel dispositif.

D'autres pistes de recherche sont celles de la reconnaissance et de la valorisation de l'expertise, ainsi que celle de la rémunération des experts. La DGS cherche à les explorer, en coopération avec le ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche. Il existe donc des perspectives permettant d'espérer des progrès.

a demandé si M. Didier Houssin excluait d'emblée la perspective d'une société idéale où les experts n'auraient aucun lien d'intérêt avec l'industrie. Il en existe cependant : c'est le cas de 25 % des experts de l'AFSSAPS, qui doivent pourtant être compétents, sinon l'AFSSAPS ne les emploierait pas.

Ne peut-on trouver assez d'experts compétents et indépendants pour faire fonctionner les instances qui existent, et éviter ainsi de faire peser la suspicion sur les décisions prises sur le fondement de leurs avis ?

Il est certes important de développer la transparence et il reste beaucoup à faire pour améliorer la définition et le fonctionnement des dispositifs qui tendent à l'assurer - que le ministère de la santé n'applique lui-même qu'imparfaitement. Mais la transparence ne suffit pas pour affranchir les experts des liens de dépendance. Il y a donc dans ce domaine un travail considérable à accomplir.

a observé à cet égard qu'il existe déjà un cadre législatif adapté à cet objectif. En plus de l'agence nationale de l'expertise prévue par le législateur dans le cadre de la loi dite « Grenelle I », dont la compétence ne concernerait pas seulement le secteur de l'environnement, il faut prendre en compte les dispositions introduites par le Sénat dans les textes applicables à l'enseignement supérieur et à la recherche qui reconnaissent l'expertise comme un des piliers fondamentaux de la recherche et évoquent la question de sa rémunération.

a souhaité avoir des précisions sur les conditions dans lesquelles avait été prise la décision de commander 94 millions de doses de vaccin et sur les raisons ayant conduit à prévoir une vaccination en deux injections, puis à revenir sur cette position.

Il a souligné qu'il existait des liens permanents entre les entreprises pharmaceutiques et les médecins, qui reçoivent régulièrement des visiteurs médicaux chargés de la promotion des produits pharmaceutiques.

Il a ensuite demandé à M. Didier Houssin des éclaircissements sur les informations récemment parues dans la presse, dont certaines sont relatives aux liens d'intérêts entre l'industrie pharmaceutique et plusieurs experts siégeant dans les groupes d'experts de l'OMS et dont d'autres concernent la France : ainsi, est-il exact que seulement deux des dix-sept membres du comité de lutte contre la grippe sont indépendants, et que le groupe d'expertise et d'information sur la grippe (GEIG) est intégralement financé par les producteurs de vaccins antigrippaux ?

après avoir souligné la qualité et la clarté des arguments contenus dans l'exposé liminaire de M. Didier Houssin, a jugé impossible d'exiger qu'un expert soit « coupé de tout » pour être en mesure de rendre des avis susceptibles d'éclairer les décisions publiques. Peut-on d'ailleurs définir l'expert idéal ? Suffit-il d'exiger qu'il n'ait aucun lien d'intérêt ? Et le terme d'expert, dans quelque domaine que ce soit, ne recouvre-t-il pas des réalités bien différentes ?

En réponse à ces questions, M. Didier Houssin a notamment apporté les précisions suivantes :

- l'analyse du virus A (H1N1)v a permis d'établir très précocement qu'il s'agissait d'un virus nouveau, dont la structure génétique associe des composantes d'origine porcine, aviaire et humaine. De sa nouveauté, découle son potentiel pandémique, qui s'est vérifié par sa rapide propagation, et qui a conduit à estimer que deux injections seraient nécessaires pour assurer l'immunisation de personnes qui n'avaient jamais été confrontées à ce virus. M. François Autain, président, a contesté la nouveauté du virus A (H1N1)v, contre lequel il est apparu qu'une partie de la population était protégée, notamment parmi les personnes nées avant 1957. Le virus A (H1N1)v semble donc être plutôt une variation d'un virus déjà connu et non un virus que l'on doit considérer comme pandémique, quelque évolutive que soit par ailleurs la définition de la pandémie.

a observé que l'on n'avait pas constaté avant l'automne 2009 que certaines classes d'âge semblaient effectivement peu touchées par le virus. C'est pourquoi l'ensemble des experts avaient considéré que la réaction du système immunitaire à ce virus « un peu nouveau » pouvait nécessiter deux, voire trois injections de vaccin, M. François Autain, président, se demandant si les experts ne s'étaient pas « trompés d'épidémie » et n'avaient pas confondu le virus (H1N1)v avec le virus H5N1 ;

- la décision d'acquérir 94 millions de doses de vaccin s'est fondée sur cette position scientifique, retenue en particulier par l'agence européenne des médicaments. Les préconisations proposées à l'autorité politique comportaient plusieurs scénarios situant le volume des achats entre 90 et 130 millions de doses. La décision prise in fine par le Premier ministre, le 3 juillet, a arrêté le chiffre de 94 millions de doses en fonction d'un taux de non-vaccination estimé à 25 % de la population.

a observé que cette décision pouvait avoir un fondement politique, mais ne semblait pas avoir de fondement scientifique reposant sur la définition d'une stratégie vaccinale.

a répondu que, dès le 10 mai, le comité de lutte contre la grippe avait donné un avis sur cette stratégie et recommandé une couverture large de la population, le comité technique de la vaccination et le HCSP ayant rendu leurs avis les 22 et 26 juin.

Répondant ensuite aux questions relatives aux liens d'intérêts, M. Didier Houssin a précisé :

- que les liens d'intérêts entre l'industrie et les experts susceptibles de donner un avis aux pouvoirs publics, dont la déclaration est obligatoire, ne doivent pas être confondus avec les contacts entre les médecins et les visiteurs médicaux ;

- que les formulaires relatifs à ces déclarations permettent de caractériser très précisément ces liens d'intérêt.

Passant en revue les différent cas de figure, il a d'abord cité les liens résultant d'une « participation financière au capital d'une entreprise », dont il n'a pas été recensé d'exemple. Il a ensuite répertorié les hypothèses très variées « d'activités exercées personnellement en lien avec l'industrie » : activités exercées de manière durable et faisant l'objet d'une rémunération régulière ; liens résultants d'activités ponctuelles qui peuvent être ou non rémunérées, telles la participation à un travail scientifique, la rédaction d'un rapport d'expertise, l'activité de conseil au sein d'un groupe de travail ou de réflexion, la participation à des colloques ou congrès. D'autres liens moins directs peuvent résulter du fait qu'un expert travaille dans un organisme ayant un contrat avec un industriel. Il peut aussi exister des liens d'intérêt résultant de l'activité du conjoint ou d'un enfant de l'expert dans une entreprise. On peut aller plus loin encore : ainsi les Etats-Unis se posent-ils la question de l'existence de liens résultant de la participation à un même « environnement de convivialité », comme un club de golf.

C'est à l'organisation qui conduit une expertise de recueillir les déclarations des experts qui y concourent, de s'assurer de leur actualisation et de prévenir les risques de conflits d'intérêts par les moyens les plus appropriés. Chacun s'efforce d'y parvenir le mieux possible, mais il existe certainement des marges de progrès permettant de resserrer ces dispositifs, dans le secteur de la politique sanitaire comme dans les autres.

Au sujet des liens d'intérêt des experts de l'OMS, M. Didier Houssin a rappelé qu'il existe naturellement à l'OMS de nombreux groupes d'experts. Dans le domaine de la grippe, on peut en évoquer principalement deux. Le premier est le Strategic advisory group of experts on immunization (SAGE), qui rassemble les virologues chargés de recommander le choix des souches à utiliser pour la fabrication des vaccins : on peut considérer que l'existence d'éventuels liens d'intérêt de ses membres avec l'industrie est dépourvue d'impact sur l'accomplissement de cette fonction. Le second est le comité d'urgence que le directeur général de l'OMS peut, en application de l'article 48 du Règlement sanitaire international, constituer et consulter sur tout événement sanitaire particulier. Comme l'a expliqué la ministre de la santé, les membres du comité d'urgence sur la grippe A (H1N1)v ne sont pas connus afin de les mettre à l'abri de possibles pressions des Etats.

En ce qui concerne, enfin, les éléments relatifs aux instances nationales cités par M. Claude Domeizel, M. Didier Houssin a rappelé que le comité de lutte contre la grippe est soumis au dispositif de prévention des conflits d'intérêt, observant par ailleurs que l'existence de liens ne crée pas automatiquement des conflits d'intérêts, en particulier s'il s'agit de liens ponctuels ou très anciens. Quant au GEIG, il s'agit d'une association d'origine industrielle qui a pour objet de coordonner chaque année la mise à disposition des vaccins saisonniers, d'en assurer la publicité et d'organiser à cette occasion une manifestation, dont l'organisation est confiée au président de son conseil scientifique, M. Bruno Lina, afin de promouvoir la vaccination contre la grippe saisonnière.

est par ailleurs convenu avec M. Jean-Jacques Jégou de l'intérêt que peuvent présenter certains partenariats public-privé en matière de recherche. Ainsi, la recherche clinique translationnelle est-elle très utile pour faciliter la mise au service des malades des nouvelles molécules. Il n'en faut pas moins prévoir des garde-fous, identifier et gérer les problèmes qui peuvent se poser.

a ensuite posé à M. Didier Houssin, au nom de M. Alain Milon, rapporteur, empêché de participer à la fin de la réunion, diverses questions relatives au déroulement des négociations avec les laboratoires et au rôle de l'établissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS), qui est intervenu postérieurement au choix des fournisseurs et à la définition des quantités commandées.

a répondu que les échanges avec les fournisseurs avaient débuté entre la fin avril et la mi-mai 2009. Ils se sont fondés sur les contrats qui avaient été déjà signés et, lorsqu'il n'y en avait pas, ils ont porté sur des questions techniques : quantités, délais de livraison, nature et type des vaccins...

a remarqué que les contrats passés avec Novartis et Sanofi Pasteur dans le cadre de la préparation d'une éventuelle pandémie H5N1 portaient déjà sur quelque 40 millions de vaccins. N'aurait-on pu s'en tenir là au moins dans un premier temps ?

a précisé que ce chiffre était en fait assez théorique, un vaccin adjuvanté de Sanofi, l'Emerflu, n'ayant pas obtenu d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et Novartis pouvant ne pas disposer de capacités de production suffisantes. La société GSK paraissait en revanche mieux à même de fournir rapidement des quantités importantes. Le rôle de l'EPRUS a été conforme à la vocation de cet établissement, créé pour acquérir, stocker et gérer des produits sanitaires pour le compte du ministère de la santé.

a ensuite fait état d'une remarque de M. Alain Milon, rapporteur, sur le nombre quasi identique, à la fin de janvier 2010, des personnes vaccinées contre la grippe saisonnière dans le cadre de la campagne organisée annuellement par l'assurance-maladie en direction de certaines populations cibles (5,5 millions de personnes) et des personnes vaccinées contre la grippe A (H1N1)v (5,7 millions), constatation qui peut conduire à s'interroger sur l'efficacité du dispositif de vaccination pandémique.

a récusé cette comparaison entre un système rodé, dirigé vers des cibles bien identifiées, appuyé sur la fourniture en officine de vaccins monodoses, et une campagne organisée dans des conditions infiniment plus contraintes, qui se présentait comme « une course contre la montre dans un océan d'incertitudes ».

Soulignant que le prix de revient unitaire d'une vaccination A (H1N1)v peut être évalué, alors même que l'on ne dispose pas encore du chiffrage exact de toutes les dépenses à prendre en compte, à approximativement 200 euros, M. François Autain, président, a observé que le système « artisanal » de vaccination avait peut-être certains avantages.

en est convenu, tout en soulignant qu'il n'avait pas été possible d'y recourir pour la vaccination pandémique.

a enfin fait état de l'évolution récente de la définition communiquée aux médecins des symptômes permettant d'identifier les cas de grippe A (H1N1)v. Cette définition a en effet été considérablement élargie aux termes d'une nouvelle rédaction permettant de considérer comme atteinte de cette grippe toute personne ayant le nez qui coule, des courbatures et 38 degrés de fièvre. Il a observé que de mauvais esprits pourraient relever la coïncidence entre cette définition modifiée et les recommandations élargissant aussi les indications de prescription de l'oseltamivir, pour en conclure que le but recherché était de faciliter l'écoulement de stocks en voie de péremption.

S'engageant à vérifier une évolution de la définition de la grippe dont il a dit n'avoir pas connaissance, M. Didier Houssin a précisé que les nouvelles recommandations concernant la prescription d'oseltamivir avaient pour seul objet d'éviter des décès dus à la grippe. Il a en outre noté que la distribution gratuite de quantités limitées de produits déjà acquis par l'Etat ne permettrait ni aux laboratoires d'augmenter leurs ventes, ni à l'Etat de résorber ses stocks.

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