Je suis heureux d'accueillir ce matin Mme Anne Courrèges, directrice de l'Agence de la biomédecine. Elle est accompagnée du Professeur Olivier Bastien, directeur « prélèvement greffe organes-tissus ».

Vous le savez, l'Agence de la biomédecine a été instituée par la loi de bioéthique de 2004. Sa mission historique et principale concerne le prélèvement et la greffe d'organes, de tissus et de cellules. D'autres missions lui ont également été confiées dans les domaines de la procréation, de l'embryologie et de la génétique humaines, de la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires.

C'est essentiellement la question du prélèvement et de la greffe d'organes que nous souhaitons aborder au cours de cette audition, sur la suggestion de Catherine Génisson qui siège au conseil d'orientation de l'Agence, tout comme trois autres membres de la commission, Gilbert Barbier, Catherine Deroche et Daniel Chasseing.

Sur ce sujet, enjeux de santé publique et enjeux éthiques sont étroitement imbriqués. Nous l'avons vu lors de l'examen du projet de loi de modernisation de notre système de santé, avec le débat sur le consentement au don d'organes. C'est encore plus vrai lorsque l'on s'intéresse aux prélèvements d'organes sur les personnes décédées suite à un arrêt volontaire des traitements, c'est-à-dire dans le cadre des situations prévues depuis 2005 par la loi Léonetti.

Il nous est apparu nécessaire de faire le point sur ces procédures désormais applicables aux personnes relevant de la classification dite Maastricht III, c'est-à-dire les donneurs décédés d'un arrêt circulatoire contrôlé après arrêt des thérapeutiques actives. Un protocole a été établi et sa mise en oeuvre est désormais effective. Nous souhaiterions que vous puissiez rappeler les conditions dans lesquelles ces prélèvements sont autorisés et les principes qui ont été posés compte tenu des enjeux éthiques particuliers qu'ils soulèvent. Pourriez-vous également nous donner quelques indications quantitatives sur la part que représentent d'ores et déjà ces prélèvements et les évolutions envisageables ? La mise en oeuvre du protocole a-t-elle fait apparaître des difficultés ou des points méritant une vigilance particulière ? Quelques semaines après le débat sur la fin de vie, nous souhaitions également savoir comment concrètement s'applique le principe d'étanchéité qui a été posé entre les procédures applicables à l'arrêt des traitements et celles relatives aux prélèvements.

C'est toujours un plaisir que de répondre à une invitation du Sénat, avec lequel nos liens institutionnels sont anciens et étroits - la participation de sénatrices et de sénateurs au conseil d'orientation de l'Agence de biomédecine est pour nous une vraie richesse.

Le prélèvement d'organes en vue de greffe constitue la mission historique de l'Agence, héritée de l'Etablissement français des greffes. Notre rôle va au-delà de celui d'autres agences sanitaires, puisqu'il est non seulement d'encadrement mais aussi opérationnel. Je pense notamment à la gestion de la plate-forme de répartition des greffons, qui fonctionne 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, à celle du registre national d'attente ainsi que du registre national des refus. Nous sommes ainsi au coeur du système, en lien étroit avec les équipes de terrain et, pour notre mission de promotion des dons, avec les associations.

La France est un pays pionnier en matière de transplantation, et nous avons la chance de pouvoir compter sur d'excellentes équipes. Il n'en demeure pas moins que la progression des besoins de greffe est plus rapide que celle des greffons disponibles, la greffe étant, en quelque sorte, victime de son succès. Cette situation n'est pas propre à notre pays et dans le concert des nations, la France s'en sort plutôt bien. Reste que bien des patients sont en situation d'attente, ce qui nous oblige à rechercher les moyens de greffer davantage mais aussi de greffer mieux - car l'éthique, l'équité et la sécurité sont au coeur de nos préoccupations. C'est l'objectif du plan Greffe II, voulu par les pouvoirs publics et qui, couvrant la période 2012-2016, vise à mobiliser l'ensemble des acteurs du secteur. Ce plan produit ses premiers effets, puisqu'après une très bonne année 2014, nous avons connu une excellente année 2015, grâce aux équipes présentes sur le terrain : le prélèvement et la greffe ont progressé de 7 %, soit 400 greffes supplémentaires. L'objectif de 5 700 greffes par an fin 2016 a donc été atteint avec un an d'avance.

Il n'en faut pas moins poursuivre la mobilisation pour progresser. La diversification des sources de greffon en est l'un des moyens. Ce qui engage la question du donneur vivant, sur laquelle la France a beaucoup de retard et dont vous aviez longuement débattu avec la loi de bioéthique de 2011, mais aussi celle du Maastricht III, c'est-à-dire les prélèvements sur les donneurs décédés après arrêt circulatoire contrôlé dans le cadre de la fin de vie. La loi Léonetti est certes en vigueur depuis 2005, mais nous n'avons entamé la réflexion éthique et médicale qu'à partir de 2009 et le programme n'est effectif que depuis décembre 2014, date à laquelle a débuté une phase pilote qui vient de se terminer, ce qui autorise à envisager le déploiement de cette nouvelle stratégie de prélèvement. Le Professeur Bastien vous présentera plus avant ce programme, et je me contenterai d'insister, à ce stade, sur trois points.

En premier lieu, si la phase de maturation du programme a été longue, c'est parce qu'outre la complexité des enjeux scientifiques et médicaux, ce sujet sensible soulevait des enjeux éthiques majeurs. Il était essentiel de partager la réflexion avec les professionnels concernés. Nous avons travaillé de près avec les sociétés savantes, et leur comité éthique, avec le Comité consultatif national d'éthique (CCNE), avec les associations. Nous avons aussi beaucoup travaillé avec le Parlement, et c'est d'ailleurs une audition de l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et techniques (OPECST), en 2003, qui a marqué le coup décisif : l'Office nous a donné mandat de définir un protocole.

J'insiste, en deuxième lieu, sur la méthode, exemplaire à deux titres puisqu'elle a pris la forme d'une co-construction avec les parties prenantes et s'est voulue transparente de bout en bout. Lorsque nous avons lancé la phase pilote, nous avons pris le soin d'organiser une conférence de presse pour expliquer ce que nous allions faire, et de prévoir des points d'étape. Nous avons présenté la phase d'évaluation du programme non seulement aux instances de l'Agence mais à la presse et nous sommes très heureux de pouvoir à présent la présenter au Parlement, tant il est pour nous important de partager avec la représentation nationale sur un sujet qui la concerne. Nous avons également édité un guide pédagogique à destination des associations, pour leur permettre de répondre aux questions posées sur le terrain.

Enfin, notre démarche s'est voulue progressive et contrôlée. Nous avons conscience que toute erreur, dans ce programme très particulier, se paierait très cher et aurait un retentissement sur tous les programmes de prélèvement d'organe, activité fragile et qui exige la confiance. D'où notre choix d'une phase pilote préalable, qui vient d'arriver à son terme et que le Pr. Bastien va vous présenter.

Je vais en effet vous rappeler comment s'est mis en place le prélèvement d'organes selon le protocole Maastricht III et quelles règles éthiques y ont présidé, avant de vous livrer les préconisations du comité de suivi à l'issue de cette phase pilote.

En matière de don d'organe, la classification, qui a évolué ces derniers temps, est double. Première catégorie, le don par donneur vivant, pour lequel vous avez joué un rôle majeur. Il suppose une relation stable et durable d'au moins deux ans entre donneur et bénéficiaire de la greffe. S'y ajoute la possibilité de dons croisés, programme qui reste cependant modeste en France puisqu'il n'est possible qu'entre deux paires constituées d'un donneur et d'un receveur, à l'exclusion d'autres chaînages tels qu'ils se pratiquent outre-Atlantique.

L'autre catégorie est celle du don par donneur décédé. Je rappelle que c'est la mort irréversible des structures encéphaliques et elle seule qui définit la mort. Elle peut survenir soit par la mort directe du cerveau - c'est la mort encéphalique classique - soit après arrêt de la perfusion cérébrale, survenant à la suite d'un arrêt circulatoire - terme qui a été préféré à celui d'arrêt cardiaque car avec l'apparition de nouvelles techniques, comme le pace maker, il peut y avoir stimulation électrique du coeur sans qu'il y ait circulation sanguine.

On distingue deux grandes catégories d'arrêts circulatoires. Les arrêts dits « non contrôlés », c'est à dire inopinés, survenant hors du milieu hospitalier, et les arrêts dits « contrôlés », survenant à l'intérieur d'un établissement hospitalier où l'ensemble des manoeuvres de réanimation va être mis en place immédiatement, mais aussi les arrêts succédant à l'interruption des thérapeutiques actives dans le cadre d'une fin de vie.

Ces décès après arrêt circulatoire ont fait l'objet d'une classification internationale, dite de Maastricht, révisée en février 2013. En France, où la loi autorisait à réaliser des prélèvements après arrêt circulatoire quelle qu'en soit la catégorie, on n'en réalisait de fait, jusqu'à présent, que dans le cas d'arrêt circulatoire de catégories I et II, soit les arrêts circulatoires non contrôlés. Ces prélèvements étaient effectués dans des centres ayant passé convention avec l'Agence de biomédecine, selon un protocole très précis. La catégorie III concerne les arrêts circulatoires survenant après une décision d'arrêt des thérapeutiques en raison du pronostic. Je rappelle, pour mémoire, qu'il existe aussi une catégorie IV, concernant les patients en mort encéphalique qui font un arrêt circulatoire irréversible au cours de la prise en charge en réanimation.

Le prélèvement après arrêt circulatoire, autorisé par la loi Léonetti, a débuté en France, dans la catégorie II de Maastricht, dès 2006. Mais ces prélèvements ne concernaient que les arrêts non contrôlés. Les organes prélevables se limitaient au rein et au foie, et il a fallu une petite modification législative pour y ajouter le poumon. Ce sont des opérations très techniques, qui nécessitent des moyens lourds, avec mise en place d'une circulation régionale pour reperfuser les reins. Si bien que le nombre de ces prélèvements stagne, autour de 110 par ans. Très peu de pays s'y sont lancés. La majorité des pays européens, hormis la France, l'Espagne et la Grande-Bretagne, n'a pas souhaité développer cette technique, assez complexe.

Dans le cadre de la réflexion nationale sur la fin de vie et des débats sur la loi Léonetti, s'est ouverte la possibilité de faire évoluer les pratiques de réanimation et d'accompagner les patients en fin de vie, ce qui posait la question du prélèvement d'organe dans ce cadre. Néanmoins, les pratiques de réanimation n'avaient pas évolué aussi vite que la loi, la technicité, avec le développement des techniques d'assistance circulatoire et du coeur artificiel, avait énormément progressé, et la demande des familles et des soignants paramédicaux était forte. C'est pourquoi le Parlement a souhaité, via l'OPECST, engager une réflexion, dont le cheminement a été long du fait de la nécessité de mettre en place, parallèlement, avec les sociétés savantes de réanimation, les conditions techniques de nature à sécuriser la prise en charge médicale des patients en réanimation et en fin de vie, mais aussi de faire évoluer les consciences et les pratiques médicales et paramédicales. Cette réflexion a donné lieu à une Conférence nationale de consensus, Mieux vivre la réanimation, qui prenait aussi en compte la fin de vie.

L'agence de biomédecine a été officiellement chargée, en 2012, après un vote du conseil d'orientation, de mettre en place les conditions médico-techniques et le protocole pour la réalisation pratique de prélèvements de type Maastricht III et nous sommes retournés devant l'OPECST pour en rendre compte.

Ce protocole a été mis en place grâce à un comité de pilotage très large, associant les sociétés savantes, les professionnels du prélèvement - les coordinations hospitalières -, les instances et les professionnels de l'Agence. Nous avons pu bénéficier de l'expérience des protocoles de type Maastricht II. Nous savions que dans ce cas de figure où, du fait de l'arrêt de la circulation, les organes peuvent souffrir, on parvenait néanmoins à réaliser des greffes avec des résultats satisfaisants. Le fait est que les techniques de réanimation des organes ont évolué et que la France s'est dotée d'un parc important de machines de perfusion d'organes.

Dans ce type de prélèvement, tous les pays européens ne sont pas au même niveau. Certains l'avaient déjà mis en place, et nous nous sommes inspirés de leur expérience, tandis que d'autres ne le souhaitaient pas et que d'autres encore, comme nous, étaient en phase de mise en place. Nous souhaitions, ainsi que l'a rappelé Anne Courrèges, éviter ce qu'il s'est passé en Grande-Bretagne, où le prélèvement sur donneur vivant et le prélèvement de type Maastricht III ont connu une augmentation importante mais au prix d'une baisse du prélèvement après mort encéphalique. Il s'agissait de ne se priver d'aucune possibilité.

Dans le protocole, des moyens médico-techniques, fruit de nombreuses discussions, ont été mis en place. Il s'agit de protéger les organes pendant la phase d'arrêt circulatoire, dans le respect de l'éthique et des familles, et de diminuer les effets de ce que l'on appelle l'ischémie-répercussion. D'où l'obligation d'utiliser des machines de perfusion et de prévoir un protocole d'allocation rapide pour ne pas ajouter des durées d'ischémie liées au transport. Ces machines de perfusions sont une sorte d'incubateur dans lequel l'organe est placé pour y être oxygéné et éventuellement mis en hypothermie. Tous les CHU en sont équipés.

C'est ainsi qu'en mettant à profit l'expérience internationale et notre savoir-faire sur le Maastricht II, nous avons proposé un protocole strict qui a pu bénéficier des dernières évolutions techniques. Il a été validé par l'OPECST en 2013, puis approuvé par les différentes instances concernées, et cinq centres ont été successivement ouverts : Annecy, la Pitié-Salpêtrière, Nantes, puis La Roche-sur-Yon et Le Kremlin-Bicêtre. D'autres centres ont envoyé des dossiers ou des lettres d'intention mais n'étaient pas opérationnels durant cette phase pilote.

De l'évaluation menée, il ressort que l'ensemble des conditions du protocole ont été respectés. Parmi les règles éthiques imposées durant la phase de décision d'arrêt des thérapeutiques, figure la présence obligatoire d'un consultant extérieur pour valider la décision. A été présent, dans 100 % des cas, un réanimateur ou un spécialiste en neurologie. Les causes des décès ont été pour l'essentiel, ainsi que l'on s'y attendait, de nature neurologique : accidents vasculaires ou anoxies cérébrales irréversibles. Peu de traumatismes crâniens, en revanche, du fait des progrès de la réanimation et de la neurochirurgie, qui évitent bien des décès.

Le protocole imposait également des conditions en termes de délais d'ischémie, pour s'assurer que le résultat de la greffe soit optimal. Que les choses soient bien claires, il ne s'agit pas d'imposer une durée à la fin de vie mais bien de respecter une durée ischémique : si la phase agonique se prolonge, il n'y a pas de prélèvement. On ne saurait accélérer la fin de vie et les modalités de prises en charge du patient ne doivent en rien changer. A la suite de l'arrêt qui signe la mort du patient, une perfusion régionale normothermique est mise en place jusqu'au prélèvement d'organe, comme pour le Maastricht II, puis l'organe est placé sous machine de reperfusion.

Les résultats confirment que ce type de décès frappe majoritairement des hommes, probablement du fait du risque majoré d'accident vasculaire ou de pathologie athéromateuse. L'âge des donneurs était limité à 60 ans, afin de ne pas ajouter un risque lié à l'âge du greffon. L'ensemble des examens complémentaires a bien été réalisé, conformément au protocole, pour conforter le pronostic de fin de vie irréversible. Dans un certain nombre de cas, la procédure a dû être interrompue, soit en raison de délais non compatibles, soit d'un refus de la famille ou du patient. Il y a eu un cas de refus administratif prononcé par le procureur, et une annulation en raison d'un risque de transmission infectieuse.

Les modalités de réalisation de la LAT (limitation et arrêt des thérapeutiques) ont bien été conformes au protocole. Le choix du lieu avait suscité débat : nous n'avions pas exclu de réaliser la LAT, à l'instar de certains pays comme les Pays-Bas ou la Belgique, au bloc opératoire, mais les conditions d'accueil des familles ne sont pas apparues optimales et les services ont préféré le service de réanimation. L'extubation a été réalisée dans 100 % des cas, de même que la sédation titrée, conformément aux règles de bonne pratique. La circulation régionale a également été réalisée dans 100 % des cas. Enfin, les proches ont choisi, pour moitié d'entre eux, de rester jusqu'à la phase terminale s'ils le souhaitaient, les autres préférant attendre dans une salle d'accueil.

Un certain nombre de donneurs éligibles n'ont pu être prélevés, soit en raison de problèmes techniques de canulation, soit du fait de délais dépassés. Au total, 48 % des donneurs éligibles ont bien été prélevés : 27 greffes rénales ont été réalisées dont 26 restent fonctionnelles. C'est un résultat excellent. Dans la majorité des pays qui avaient mis en place ce type de protocole, mais sans machine de perfusion, on enregistre 20 % d'échec des transplantations. Pour les greffes hépatiques, six sur six ont donné une reprise immédiate de fonction. Depuis le début de l'année, douze greffes de rein et deux greffes de foie supplémentaires ont été réalisées. Sans que de nouveaux centres aient encore été ouverts, car nous effectuons, avant chaque ouverture, une visite sur place pour vérifier que les conditions médico-techniques sont remplies et s'assurer de l'adhésion de l'ensemble de l'équipe de l'établissement.

Le ressenti des équipes soignantes représentait un point d'évaluation important. Certes, les établissements concernés s'étaient portés volontaires pour cette phase pilote, mais il n'en est pas moins frappant de relever un renforcement de la cohésion au sein des équipes. Les services de réanimation, qui accueillent beaucoup de personnes en fin de vie, ne sont pas des services faciles. Le fait d'avoir mieux communiqué sur la fin de vie, renforcé l'accompagnement des patients et formalisé des protocoles précis a mis en phase infirmières et médecins. Les équipes ont d'ailleurs toujours souhaité un debriefing après les premiers prélèvements, afin de pouvoir s'exprimer sur cette expérience.

L'attribution des greffons, enfin, n'est pas sanctuarisée. Si seuls cinq établissements ont participé à la phase pilote, neuf CHU ont bénéficié des greffons.

Au total, le protocole a été respecté dans l'ensemble de ses phases. Le comité de suivi a émis, à la suite de la phase pilote, des préconisations. Il recommande notamment de rendre possible, dans les mêmes conditions, l'ouverture d'autres centres et de relever l'âge maximal des donneurs de 60 à 65 ans. Le conseil médical et scientifique de l'Agence et son conseil d'orientation ont approuvé ces deux orientations.

Une première question sur le protocole. La possibilité, introduite par la dernière loi Léonetti, de recourir à la sédation profonde et continue a-t-elle modifié les données techniques en matière de prélèvement ?

Autre question, sur les greffes de reins. Le rapport de la Cour des comptes relève qu'elles sont insuffisantes en France et une polémique a surgi dans la presse il y a quelques semaines, certains arguant que l'on ne greffait pas suffisamment pour des raisons commerciales, pour ne pas dire mercantiles. Quelle est en cela la part de vérité ?

Nous avons eu le souci d'assurer une étanchéité totale entre la phase de fin de vie et la phase de prélèvement. La décision de prélèvement n'intervenant qu'ex post, on n'altère pas la phase de fin de vie. Si bien que la modification législative à laquelle vous faites référence est, de ce point de vue, neutre. La phase de fin de vie se déroule comme le prévoit la loi et comme les équipes qui prennent en charge le patient ont décidé qu'elle devait se dérouler. Le prélèvement n'intervient qu'après. Nous y sommes extrêmement attentifs, et l'on retrouve cette étanchéité au niveau des équipes, entre lesquelles on a érigé une sorte de muraille de Chine.

Notre préoccupation permanente est de favoriser la greffe rénale. Comme je l'ai dit, l'année 2015, succédant à une très bonne année 2014, a été excellente. Nous restons mobilisés.

Je ne saurais répondre à votre question de nature économique : elle ne concerne pas la greffe mais la dialyse, dans la phase amont, sur laquelle l'Agence de biomédecine n'a pas compétence. Nous n'intervenons qu'à partir du moment où la décision de greffe a été prise par l'équipe médicale, et où il y a donc inscription sur la liste nationale d'attente. Ce que je peux dire, c'est que nous sommes tous très mobilisés pour faire progresser la greffe. Les résultats sont là, même si je n'ignore pas que la question de l'accès au bloc opératoire pose certaines limites.

Nous travaillons à faire progresser le nombre de greffons disponibles, mais il y aurait aussi une réflexion à mener sur la prévention, pour faire en sorte que les flux soient moins importants, que moins de gens en arrivent à une insuffisance rénale chronique terminale et entrent dans une prise en charge par la dialyse et la greffe. Car quelle que soit notre mobilisation, si l'on ne travaille pas sur les flux et sur les alternatives à la greffe, on atteindra, un jour ou l'autre, une limite, et l'on ne pourra satisfaire tous les besoins. Ce qui serait dramatique, car cela voudrait dire que des patients restent trop longtemps en dialyse, ou décèdent.

Je reviens au don proprement dit. La règle veut aujourd'hui que l'on puisse prélever, sauf si un refus est exprimé. Quid de la formation du personnel médical ? Car il n'est pas facile de prélever un organe sans qu'il y ait à proprement parler consentement. Ne peut-on imaginer qu'un jour ce consentement explicite puisse être porté sur la carte vitale ou le dossier médical personnel ? Quelle est enfin votre action en matière de campagnes d'informations ? La semaine dernière, j'ai vu un reportage remarquable dans lequel un jeune homme, coutumier du don de moelle osseuse, expliquait sa démarche. Comment faire pour sensibiliser le public ?

La question du consentement est complexe et vous a d'ailleurs beaucoup occupés dans la période récente. Elle revient à chaque loi de bioéthique, et cela est naturel, tant elle est centrale.

Ce qui nous a frappés, c'est la méconnaissance de la loi dans l'opinion publique. Le principe de consentement présumé existe dans notre droit positif depuis 1976. Or, nous avons constaté que la plupart des gens l'ignoraient, et pensaient que nous étions sous un régime de consentement explicite.

Il ne faut pas perdre de vue qu'un consentement présumé reste un consentement. Faute de le dire avec force, on contribue à l'incompréhension de la population. Lors de la phase d'abord des proches, dans les services hospitaliers, la famille, bien souvent, ne comprend pas les questions qui lui sont adressées sur l'état d'esprit du patient, car elle s'imaginait qu'en l'absence de carte de donneur, la question ne se posait pas. Or, pour l'équipe médicale, il s'agit de savoir si, de son vivant, la personne avait manifesté des signes de refus ou, au contraire, de non opposition au don d'organe. Si l'on avait la certitude que tous ceux qui ne veulent pas être donneur s'inscrivent sur le registre national des refus, ce serait simple. Mais il n'est pas toujours facile d'engager une démarche administrative sur sa propre mort.

Une évolution législative est intervenue, qui renvoie à un décret la fixation des modalités d'expression du refus, de son vivant. La concertation est en cours, si bien que je ne puis vous en dire plus aujourd'hui. Nous attendons tous son issue avec impatience puisque le nouveau dispositif doit entrer en vigueur au 1er janvier 2017 : il faut que nous puissions informer le public et les professionnels le plus rapidement possible. Sans compter que l'Agence a été mandatée pour établir des règles de bonne pratique dans l'abord des proches. Dans la question du prélèvement, l'organisation et le savoir-faire comptent beaucoup. C'est pourquoi je vous rejoins pleinement sur la formation. Mais c'est aussi avec des règles de bonne pratique, nourries des expériences de terrain, qui donnent un canevas général, harmonisé sur l'ensemble du territoire, que l'on parviendra à un abord des proches le plus humain et le plus efficace possible.

La formation est évidemment essentielle. C'est un des axes du plan Greffe II que j'ai évoqué. Notre préoccupation est de former les coordinations hospitalières de prélèvement, c'est à dire les professionnels spécialisés, dont c'est le métier que d'accompagner les familles dans cette première phase du deuil. L'Agence de biomédecine a mis en place une formation gratuite, la formation des coordinations hospitalières de prélèvement, qui se tient deux fois l'an à Lyon pour apporter les meilleurs retours d'expérience aux professionnels et les aider à réfléchir collectivement sur leurs pratiques.

Mais notre préoccupation est aussi d'étendre la formation au-delà de ce cercle de professionnels spécialisés. Car il faut former dès le début de la prise en charge : les urgentistes, les réanimateurs, afin que toute la chaîne de solidarité que constitue la greffe soit formée à cette thématique, et que les familles soient accompagnées dès qu'elles entrent à l'hôpital. Cela suppose de former beaucoup de monde et c'est pourquoi nous avons mis en place une plate-forme informatique, faite de mooc, avec, dans certains cas, une part de présentiel, accessible à l'ensemble des professionnels. C'est un chantier qui a été lourd mais la plate-forme est désormais opérationnelle et devrait nous permettre de former un maximum de personnes. Les coordinations hospitalières de prélèvement sont au coeur du dispositif ; leur rôle est essentiel mais difficile, comme en témoigne l'important turn over dans cette profession. Il faut valoriser ce métier exigeant si l'on veut que les professionnels se tournent vers lui.

Autre axe essentiel, la communication, qui fait partie des missions de l'Agence, chargée de promouvoir le don. Vous évoquez la campagne sur la moelle osseuse, fort bien relayée par les médias, y compris les médias locaux, qui jouent un rôle essentiel. Il y a deux semaines, sur M6, a été diffusé un Zone interdite spécial sur la greffe, qui montrait véritablement ce qu'est un parcours de greffe. C'est très important. De même le livre Réparer les vivants, qui sera bientôt porté à l'écran, a permis de faire connaitre au grand public cette course contre la montre que représente chaque greffe.

Des campagnes sont menées tous les ans. Je regrette qu'elles ne soient pas assez visibles, tant il est difficile de surnager dans le trop-plein médiatique. Tous les ans se tient, le 22 juin, la journée nationale du don d'organe et de la greffe, qui marque reconnaissance aux donneurs. La semaine qui précède, nous organisons une campagne télévisuelle - couteuse, car nous sommes facturés au même tarif que tout annonceur. L'Agence communique aussi par le biais de la relation presse. Mais nous ne pouvons pas tout faire ; les acteurs de terrain, professionnels et associations, jouent un rôle indispensable pour faire vivre le sujet, non seulement le 22 juin mais toute l'année. Ce soir, par exemple, la course du coeur va être lancée place Joffre, à Paris : un relai de 800 kilomètres jusqu'aux Arcs, qui permettra, le long du parcours, de promouvoir le don dans tous les villages et les villes qu'il traversera.

Nous organisons également, à l'automne, une campagne sur le donneur vivant. Nous sommes soucieux, encore une fois, de diversifier les sources de greffons. La mort encéphalique en fournit aujourd'hui 80 %, mais il faut diversifier. D'où cette campagne qui, eu égard au caractère assez nouveau du sujet, ne sera pas télévisuelle mais utilisera l'affichage, les relations presse, les réseaux sociaux. Car il s'agit aussi pour nous de s'adresser aux jeunes, un public difficile à atteindre car ils ne regardent pas la télévision et passent beaucoup de temps de smartphone en tablette. Il n'est pas facile de retenir leur attention. Au-delà des actions menées dans les établissements scolaires, il faut parvenir à la capter. La campagne du 22 juin, l'an dernier, a comporté pour la première fois une vidéo sur YouTube. Si le ton en était burlesque, c'est qu'elle s'adressait aux 16-25 ans. Elle mettait en scène l'homme qui meurt sans cesse, incarné par un acteur looser dont la seule fonction serait de mourir dans les films. Il enchaine ainsi les morts les plus absurdes, il est étranglé, jeté dans une piscine, décapité... Encore une fois, les 16-25 ans étaient notre cible. Et c'est aussi pourquoi cette vidéo était en anglais, pour emprunter à Hollywood et aux films qu'ils ont l'habitude de voir. Mais à la fin, l'acteur se relève et fait cette remarque qui tombe comme une évidence : dans les films, on peut se permettre de mourir autant que l'on veut mais dans la vraie vie, on ne meurt qu'une fois. Il faut donc avoir dit de son vivant à ses proches quelle est sa position sur le don. Cette vidéo a été vue plus de trois millions de fois. C'est énorme pour un spot institutionnel. Certes, ce type d'opération est « one shot », on ne captive ainsi l'attention que ponctuellement, mais l'idée est d'inscrire ce type d'action dans la durée, car la pédagogie est faite de répétition, en particulier lorsque l'on traite du don d'organe.

Tout ceci pour dire l'importance que nous accordons à la communication. Cette année, l'enjeu sera double. Au 22 juin et à la campagne « donneur vivant » viendra s'ajouter, à l'automne, une campagne destinée à faire connaître les changements intervenus dans la législation, pour préparer l'entrée en vigueur du nouveau dispositif, au 1er janvier 2017. Cela représente un coût supplémentaire, mais les enjeux le justifient.

Nous avons aussi besoin de vous, du travail que vous menez dans vos circonscriptions, avec les associations. Ce sujet nous concerne tous ; nous sommes tous les porte-parole du don d'organe.

Je vous remercie de cet exposé qui, au-delà de son aspect technique, touche aux fondamentaux de la vie. Vous avez insisté, madame, sur la nécessité de former, au-delà des personnels spécialisés, ceux des services d'urgence et de réanimation. C'est en effet fondamental, car dans ces services critiques, les personnels ne sont pas préparés à la prise en charge de ces situations dramatiques où il s'agit à la fois d'annoncer un deuil et de faire une proposition que je suis tentée de qualifier de suite de vie. Il faut aussi que des lieux privilégiés soient prévus dans les services d'urgences, pris dans un tourbillon au milieu duquel il est difficile d'avoir ce type d'échange.

L'action pilote menée pour Maastricht III est très intéressante et doit être source d'inspiration. Quand on suit les familles, on obtient de bons résultats. La présence d'une moitié d'entre elles aux côtés des patients concernés montre l'importance de la relation humaine dans ce type de situation.

Soyons fiers de ce que sait faire la France. Ce que vous nous avez exposé témoigne de la qualité de nos équipes médicales. Cela valait d'être dit.

Cette démarche, assez nouvelle, est pour nous exemplaire et pleine d'enseignements. Il s'est agi de prendre le temps de mener une phase pilote, avec un réseau de cinq établissements, resserré mais représentatif, mêlant la province et Paris, des CHU et des hôpitaux généraux, et de ne mettre en route ce nouveau mode de prélèvement qu'après évaluation. Cette démarche s'est révélée concluante. Vu les enjeux éthiques, elle était essentielle.

Ce programme Maastricht III a des effets vertueux. L'accompagnement des proches s'en est trouvé facilité : la phase agonique est plus longue et les proches ont le temps de se préparer au deuil. On est loin de l'effet de consternation face à une mort encéphalique faisant suite à un accident de la route. Les familles s'approprient le deuil à venir, si bien que la question du prélèvement est plus facile à aborder : les proches cherchent à donner un sens au décès à venir. Autre aspect positif, le Maastricht III est un projet d'établissement. C'est d'ailleurs une condition que nous avions posée. Nous souhaitions que le projet soit porté et par la gouvernance de l'établissement, et par l'ensemble des équipes. Au lancement du projet, une réunion d'établissement est organisée pour discuter des enjeux éthiques et de l'organisation médico-scientifique, pour élaborer le protocole propre à l'établissement. Cela a un effet de décloisonnement. Les gens dont les métiers jusqu'alors se juxtaposaient sont obligés de se parler, d'échanger. Ces retours d'expérience ont parfois conduit à réfléchir à nouveau à la question des LAT. Dans la phase pilote, tout s'est passé dans une très grande sérénité.

Je le répète, cependant, il faut être attentif à éviter les effets d'éviction. Il ne faudrait pas que le Maastricht III prenne le dessus sur les autres sources de prélèvement. C'est une opportunité supplémentaire que l'on offre aux malades en attente de greffe, ce ne doit en aucun cas susciter une concurrence entre les différentes sources de prélèvement. Eu égard au nombre de personnes inscrites en liste d'attente, il faut rester mobilisés sur chaque segment d'activité - la mort encéphalique, le donneur vivant, le Maastricht II.

Je vous félicite pour l'exemplarité de la phase pilote. Le Maastricht III va permettre d'augmenter les greffes, c'est considérable tant les listes d'attente sont longues. Je me demandais pourquoi les prélèvements Maastricht I et II avaient diminué en Grande-Bretagne : vous avez répondu. Il faut veiller à l'éviter, sans quoi le nombre de donneurs n'augmenterait pas.

J'espère que beaucoup de projets d'établissements entreront dans ce protocole. Y a-t-il déjà d'autres demandes en ce sens ?

Une dizaine de centres nous ont déjà envoyé un dossier. Deux projets sont aboutis et nous sommes en train d'organiser les visites sur place dont je vous ai parlé, les autres s'étaleront sur les deux ou trois mois à venir. Pour les établissements de taille importante, il faut parfois de six mois à un an de travail pour remplir toutes les conditions garantissant l'adhésion de l'ensemble des services.

En Grande-Bretagne, les conditions d'exercice des médecins sont assez différentes de ce qui prévaut en France. L'existence de précédents judiciaires fait que les médecins peuvent assez facilement se retrouver condamnés pénalement pour acharnement thérapeutique, si bien que les limites mises à la réanimation sont tout autres qu'en France. Ainsi, certaines hémorragies cérébrales sont considérées comme irréversibles et l'on s'oriente vers une fin de vie, alors qu'avec 24 heures de réanimation supplémentaire, ces patients évolueraient vers une mort encéphalique traditionnelle. Ce n'est pas totalement neutre, car dans un décès en mort encéphalique, le coeur peut être prélevé, pour une greffe cardiaque, ce qui n'est pas le cas dans un prélèvement de type Maastricht III.

Comme membre du conseil d'orientation, je tiens à saluer le travail de l'Agence. S'agissant du consentement, il est primordial de communiquer sur l'importance du don -et je me réjouis de constater que la région Pays-de-la-Loire est pionnière tant pour la participation de ses structures hospitalières à la phase pilote que parce qu'elle est classée première pour les dons de sang et d'organes- mais il l'est tout autant d'encourager l'expression de la volonté, car le consentement est individuel. Parfois, lorsque la famille s'exprime, c'est son propre sentiment qu'elle livre. Le choix individuel doit être respecté, et c'est pourquoi il faut encourager chacun à s'exprimer. L'amendement de Jean-Louis Touraine à la loi santé a suscité la polémique ? Certes, les inscriptions au registre des refus ont augmenté, mais c'est plutôt une bonne chose. Ce qui est essentiel, c'est de dire. On ne saurait culpabiliser quelqu'un qui dit non ; le rapport à la mort est chose très intime.

Je vous rejoins. D'ailleurs, nos campagnes de communication ont évolué avec le temps. De campagnes classiques de promotion du don d'organe, en un temps où il fallait faire connaître le sujet, nous sommes passés à des campagnes encourageant à faire connaître sa position à ses proches. L'amendement sur le don d'organe nous a fait mesurer la méconnaissance de la loi, qui avait un retentissement sur l'expression de la volonté. Car si l'on ne comprend pas ce qu'est le consentement présumé, on ne comprend pas l'importance de manifester sa volonté à ses proches. Notre objectif, dans les prochaines campagnes, est d'être plus pédagogique sur le consentement présumé, tout en poussant à l'expression de la volonté.

Cela a été une gageure pour l'Agence de faire face à l'afflux des demandes d'inscription au registre des refus mais comme vous, je m'en félicite. Car c'est un moyen incontestable de s'exprimer. Dans le cadre de la mise en oeuvre du nouveau dispositif législatif, qui a pour effet de faire de ce registre le moyen non pas exclusif mais principal d'expression du refus, nous sommes en train de nous mettre en ordre de marche, y compris en nous orientant vers des processus de télédéclaration, à côté du papier.

Je vous remercie. Une rencontre qui s'est déroulée il y a quelques jours, en Avignon, financée par une dotation d'action parlementaire du Sénat, s'est révélée très utile. Il est intéressant de faire se rencontrer les équipes de prélèvement, qui viennent d'un peu partout sur le territoire. Dans ce domaine comme dans d'autres, la France peut compter sur des équipes dévouées et compétentes. Je vous engage à aller à leur rencontre dans les hôpitaux. Le travail qu'elles réalisent auprès des familles devrait permettre de voir augmenter les acceptations.

Une action de mobilisation à destination des sénateurs serait également bien utile, au bénéfice de leur implication personnelle sur le don d'organe.

Ceux de moins de 60 ans, du moins.

Bientôt 65 ?

En Maastricht III mais pour le reste, il n'y a pas d'âge pour être donneur.

Les campagnes télévisuelles, avez-vous dit, vous coûtent très cher. Je m'étonne que l'on vous fasse payer tarif plein pour des campagnes qui ont trait au bien public, mais passons. Pourquoi, dans ce cas, ne pas faire plus de rédactionnel ? Le reportage dont je parlais sur le don de moelle osseuse n'était pas un film de campagne. Il s'agissait de l'interview d'un jeune donneur et de sa femme. Ce qu'ils disaient humanisait le don, et cela ne vous a pas coûté un centime. Peut-être serait-il bon de multiplier ce type d'initiative.

Cela faisait en fait partie de la campagne de mobilisation sur le don de moelle osseuse, qui comporte deux volets : d'un côté, celui des spots à la radio et des actions de mobilisation sur le terrain, qui peuvent d'ailleurs être relayées par la presse locale, de l'autre, le volet des relations de presse : nous approchons les journalistes pour tenter de susciter leur intérêt.

Vous payez pour cela ?

Nous payons l'agence de relations de presse. Et l'on arrive à susciter l'intérêt des médias grâce à la campagne de mobilisation, à laquelle ils peuvent s'accrocher. Nous nous efforçons de faire vivre le sujet en dehors des campagnes, mais ce n'est pas facile. Nous prévoyons ainsi d'organiser des ateliers de presse, par exemple pour présenter aux journalistes les règles de répartition des greffons, afin de susciter leur intérêt au fil de l'année.

Le 22 juin tombe un mercredi. Si vous avez une action à suggérer au Sénat, c'est volontiers que notre commission des affaires sociales s'y engagera.

La réunion est suspendue à 10 h 45.

Mes chers collègues, nous poursuivons aujourd'hui nos auditions sur le cadre général des essais cliniques.

Nous avons reçu des représentants des comités de protection des personnes, des associations de patients, des chercheurs, ainsi que les professeurs Olivier Jardé et François Lemaire. Nous auditionnons aujourd'hui les représentants des industriels : l'industrie du médicament, représentée par son syndicat, le Leem, et l'industrie des dispositifs médicaux, représentée par le Snitem.

Nous recevons donc pour le Leem, MM. Thomas Borel, directeur des affaires scientifiques, Jean Zetlaoui, président du groupe de travail « attractivité pour la recherche clinique » et directeur exécutif affaires scientifiques de Novartis, et Mme Claire Sibenaler, directeur d'études cliniques. Pour le Snitem, nous recevons MM. François-Régis Moulines, directeur des affaires gouvernementales et de la communication, et Gabriel Daubech, responsable des affaires publiques. Nous sommes dans une période de mutation du cadre des essais cliniques avec la mise en application prochaine du règlement européen en la matière, mais aussi des dispositions de la loi Jardé dont je rappelle qu'elle a été adoptée il y a plus de quatre ans.

À plusieurs reprises, est revenue au cours de nos débats l'idée que l'industrie avait besoin que les essais de phase 1 soient autorisés le plus rapidement possible et que tout délai, même justifié par la protection des personnes, serait de nature à faire disparaître les essais de phase 1 en France.

J'espère que cette audition nous permettra d'y voir plus clair tant il est vrai que l'innovation doit arriver le plus rapidement possible mais que son cadre ne saurait être dicté par une concurrence internationale conduisant à s'aligner sur le moins disant en matière de sécurité des personnes. De plus l'incident de Rennes semble montrer qu'il ne suffit pas que les règles existent mais qu'il faut encore qu'elles soient appliquées. C'est à la lumière de ces préoccupations que nous vous avons posé, Madame et Messieurs, la question suivante : quelles sont les évolutions qui vous paraissent souhaitables dans l'encadrement des essais cliniques ? Je vous passe la parole.

Monsieur le Président, nous vous remercions de nous avoir accueillis dans votre enceinte et de nous permettre d'exprimer la perspective des industriels du médicament sur les enjeux, à la fois économiques et sanitaires, posés par les essais cliniques.

Les essais cliniques répondent à trois enjeux qui nous paraissent majeurs. Le premier, l'enjeu sanitaire, vise à mettre à disposition une série de traitements dans les meilleures conditions de bénéfices-risques pour les patients français, et à garantir l'accès à l'innovation de façon précoce. Toute cette démarche passe par l'essai qui permet ainsi aux patients de bénéficier en amont de traitements souvent innovants et d'optimiser leur prise en charge, même dans un cadre expérimental. L'enjeu du développement clinique porte également sur des dizaines de milliers de molécules qui sont testées avant d'entrer en phase de développement, afin d'aboutir à la mise au point d'un certain nombre de produits sur une période de développement clinique s'étalant en moyenne sur dix ans. Les principales causes d'arrêt des développements cliniques sont induites par des problèmes de tolérance et de toxicologie. C'est la raison pour laquelle les industriels souhaitent, in fine, disposer de molécules au bénéfice-risque favorable une fois obtenue leur autorisation de mise sur le marché.

La connaissance scientifique et la formation constituent le deuxième enjeu. Les équipes de recherche installées sur le territoire national peuvent ainsi disposer d'une meilleure connaissance non seulement des traitements, mais aussi des maladies et de leurs déterminants. C'est bien parce que la recherche clinique se positionne dans un environnement national que des éléments de connaissance extrêmement importants sont mis au jour pour la prise en charge à terme des patients. C'est aussi une manière de soutenir la structuration et la formation des équipes de plus en plus intégrées aux soins conformément à un modèle translationnel de plus en plus fréquent.

L'attractivité est le troisième enjeu, tant au plan scientifique, en permettant aux équipes de recherche de bénéficier d'une notoriété importante sur le plan international, qu'au plan économique, les industriels du médicament investissant plus de 4,5 milliards d'euros en recherche et développement, dont une partie importante, plus de 500 millions d'euros, est consacrée à la recherche clinique conduite à l'hôpital.

Le rapport de l'ANSM a recensé, en 2014, 821 études cliniques pour les médicaments, dont la majorité concerne des études de phases 2 et 3. Le Leem conduit également une étude tous les deux ans sur l'attractivité de la recherche clinique qui permet de documenter de façon solide ces essais cliniques, compte tenu de l'importance de l'échantillon. Les trois-quarts de ces 821 études sont à promotion industrielle, c'est-à-dire réalisées par les équipes industrielles en collaboration avec les équipes de recherche et sur plus de 15 000 patients français. Aujourd'hui, les aires thérapeutiques les plus portées en France concernent d'une part l'onco-hématologie, qui représente plus du tiers des essais cliniques sur le médicament à promotion industrielle, et, d'autre part, les domaines de l'infectiologie et de la virologie, du fait notamment du rôle pilote, aux niveaux européen et international, de l'industrie française dans le domaine de la vaccinologie.

Enfin, l'enjeu des délais est extrêmement important et nous essayons de documenter au mieux ce qui se passe en France. Ces délais caractérisent à la fois l'évaluation d'un protocole de recherche, mais aussi son application effective, une fois son autorisation délivrée, dans un établissement de soins. Cet enjeu est essentiel pour la compétitivité internationale des firmes pharmaceutiques pour que ces essais cliniques puissent se dérouler sur le territoire national.

S'agissant des évolutions souhaitables dans le champ de la recherche clinique nationale, les études cliniques dans le champ de la recherche nationale relèvent d'un corpus législatif édifié depuis la loi Huriet-Sérusclat de 1988. Ces lois ont été structurantes pour la recherche non seulement en France, mais également en Europe, puisqu'elles ont inspiré les directives européennes de 2001 et le règlement européen. Il est important pour nous d'être dans un pays qui porte ces textes au niveau européen, et que les textes législatifs soient en lien avec ce qui se met en place au niveau européen, afin d'assurer notre attractivité. Il est ainsi important que ce qui est piloté par le législateur français et la Commission européenne s'articule convenablement.

Le cadre législatif et réglementaire est suffisamment solide en France, pour répondre aux enjeux soulevés par le tragique accident survenu à Rennes. Les dispositions législatives et réglementaires qui découleront de l'ordonnance sur la recherche biomédicale devront ainsi être en totale adéquation avec le règlement européen, adopté en 2014, et dont l'application est projetée à la fin 2017, voire au début 2018. Cette cohérence nous paraît indispensable. Je laisse la parole à mon collègue, M. Jean Zetlaoui, qui préside le groupe attractivité de la recherche clinique pour le Leem et qui évoquera les enjeux des phases 1, l'organisation entre les différents acteurs que sont les comités de protection des personnes (CPP) et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), ainsi que le pilotage stratégique de la coordination qu'il faudrait sans doute renforcer au niveau national.

Je voudrais revenir sur cette notion de phase 1 qui est extrêmement importante et précise dans l'élaboration d'un médicament. L'administration chez l'homme est précédée par des essais précliniques conduits sur les animaux et les modèles cellulaires. Ces essais précliniques sont encadrés par une réglementation extrêmement lourde et il nous faut présenter un dossier complet aux autorités réglementaires qui vont ensuite nous autoriser à passer à l'homme. Malgré leur lourdeur et leur importance, ils ne peuvent pas préjuger de la réaction chez l'homme, une fois le médicament administré. C'est pourquoi il existe différents modèles permettant de convertir la dose initialement administrée à l'animal en dose pour l'homme.

Le choix de cette première dose de la phase 1 est capital et fait l'objet de nombreuses concertations entre les spécialistes des laboratoires pharmaceutiques, entourés d'experts dans les différents domaines. Cette dose doit être différenciée des escalades de doses, qui obéissent à un protocole déterminé une fois la première dose administrée. Ce passage de l'une à l'autre a d'ailleurs été relevé par l'Igas dans son rapport sur les essais de Rennes. Il y a également une différence radicale entre la première dose d'un médicament d'une classe thérapeutique connue et la première dose d'un tout premier médicament d'une classe thérapeutique totalement innovante. Lorsqu'une classe thérapeutique est connue, on a déjà de bonnes idées de ce que serait la première dose chez l'homme, tandis qu'on se pose encore plus de questions et conduit davantage de travaux sur les traitements innovants.

Il existe des réglementations (« guidelines ») pour aider à la prise de décision dans le choix de cette première dose. Après l'accident de Londres de 2006, l'Agence européenne du médicament et l'Afssaps avaient précisé les modalités de cette première administration. Le risque doit être encadré aux plans scientifique, réglementaire et sanitaire, en faisant notamment la différence entre le volontaire sain et le patient qui souffre déjà d'une pathologie, comme c'est le cas en oncologie. Cette petite nuance faite, les guidelines existent et il importe de mieux les faire connaître et respecter. Il faudrait les harmoniser au niveau européen, la France devant agir pour le nécessaire renforcement des précautions en matière d'administration de doses en phase 1.

Je souhaite insister sur deux points. Nous sommes encadrés par deux entités : l'ANSM, d'une part, dont nous suivons scrupuleusement les réglementations et avec laquelle nous sommes en constant dialogue lorsque nous lui soumettons des protocoles ; les comités de protection des personnes, d'autre part, spécificité française instituée par la loi Huriet qui a été imitée par de nombreux pays d'Europe. Ces comités sont garants de la protection des personnes sujets des expériences thérapeutiques et de l'évaluation du protocole soumis au plan de l'éthique. Le tirage au sort des CPP a fait l'objet de nombreuses discussions lors de l'examen de la loi Jardé. Si cette démarche peut s'avérer intéressante, elle pose toutefois un certain nombre de problèmes puisque tous les CPP ne sont pas égaux dans leurs compétences dans des domaines très spécifiques comme l'oncologie ou la pédiatrie. Pour l'examen de protocoles afférents à ces deux spécialités, il faut que les CPP disposent d'une expertise spécifique ou bien, le cas échéant, fassent appel à un expert. Le rôle des CPP est ainsi capital. Des réflexions ont été présentées à votre commission quant à un tirage au sort un peu plus spécialisé, impliquant notamment des groupes de CPP spécifiquement compétents pour l'oncologie et la pédiatrie, d'autant que la nouvelle législation qui va bientôt s'appliquer va octroyer aux CPP une durée d'appréciation relativement brève des protocoles.

Le tirage au sort des CPP pourrait être revu de sorte que lorsqu'un essai clinique est conduit dans un laboratoire avec une certaine molécule, il serait appréciable que le même CPP apprécie les protocoles ultérieurs visant au développement de cette même molécule. Ces points nous paraissent importants à prendre en considération pour améliorer cette démarche de tirage au sort des CPP.

Je ne reviendrai pas sur les points soulevés par les représentants du Leem auxquels je souscris également. Le cadre de la recherche biomédicale issu de la loi Jardé s'applique aux dispositifs médicaux comme au médicament. Je partage évidemment les enjeux de sécurité et la préoccupation concernant la santé des personnes. L'attractivité et l'obtention d'études cliniques sur notre territoire sont aussi deux éléments importants. Dans le domaine des dispositifs médicaux, nous conduisons 400 études biomédicales par an. Comme pour le médicament, tout essai implique l'autorisation de l'ANSM et l'avis du CPP, ainsi qu'une obligation d'assurance et l'aval de la Commission nationale d'évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS).

Cependant, les dispositifs médicaux présentent leurs propres caractéristiques. La question du dosage, et a fortiori celle de l'escalade de doses, ne se posent pas les concernant. L'étalon des études cliniques dans le domaine du médicament n'est pas tout à fait transposable au domaine du dispositif médical. D'autre part, les produits que nous étudions sont opérateurs ou utilisateurs-dépendants, y compris en matière de recherche clinique. Le geste de celui qui pose un implant compte autant que la qualité de ce dernier ! Dans certains cas, on ne peut conduire d'essais en simple, voire en double-aveugle, dans le domaine du dispositif médical. Pour des questions éthiques, on ne pourra implanter un défibrillateur en double-aveugle ! Parfois, certains essais précliniques sur les animaux ne peuvent être conduits, comme pour un coeur artificiel qui doit être obligatoirement implanté sur un bipède.

Par ailleurs, si le cadre défini par la loi Jardé nous paraît bénéfique, ses décrets d'application n'ont pas encore été publiés. Le problème de compatibilité entre le règlement sur les essais cliniques pour les médicaments et les textes d'application de la loi Jardé se pose. Dans le domaine du dispositif médical, on rencontre le même problème alors qu'un règlement européen sur les dispositifs médicaux devrait être finalisé en juin prochain et induire de nouvelles incompatibilités. Il faut être vigilant sur ce point.

Les CPP sont également un sujet hautement sensible. Le Sénat avait arbitré en faveur d'un tirage au sort. Comme sur d'autres questions d'éthique et de transparence, il faut éviter qu'une solution pleinement satisfaisante au plan éthique n'obère pas d'autres aspects extrêmement utiles et importants. La spécialisation des CPP dans des domaines aussi diversifiés que ceux des dispositifs médicaux est une idée intéressante. Les CPP ne peuvent être omniscients et ne sont pas en mesure de résoudre les problèmes présentant de fortes spécificités.

Enfin, les délais, s'agissant notamment des décisions de la CNEDIMTS, peuvent s'avérer extrêmement longs. Les études de soins courants et les études observationnelles devraient être facilitées par la mise en oeuvre de référentiels. Un travail sur ce sujet a d'ailleurs été réalisé, mais n'est pas entièrement abouti, faute peut-être de la parution des décrets d'application de la loi Jardé. Il faudrait pouvoir avancer sur ce point.

Une harmonisation entre les procédures relatives aux médicaments et aux dispositifs médicaux a-t-elle été envisagée ?

C'est tout à fait impossible ! Ce sont des produits de santé à part entière, mais ils diffèrent fondamentalement par leur nature : molécule d'un côté, matériel de l'autre ! D'autres différences peuvent également se faire jour. Ainsi, dans le domaine du dispositif médical, les populations cibles peuvent être très ténues et poser des problèmes de recrutement. Mais, avant tout, nous avons affaire à des produits opérateurs-dépendants dans le dispositif médical.

Le schéma de la procédure pourrait être comparable, même si d'importantes différences demeurent !

Le cadre de la recherche reste le même, puisque la loi Jardé s'applique aux dispositifs médicaux comme aux médicaments. J'évoquais d'ailleurs, dans mon propos, certains points relatifs à la conduite et à la méthodologie des essais cliniques.

Les CPP fournissent matière à discussion. La loi Jardé, suite à la position du Sénat, mentionne la disposition du choix aléatoire, mais il semble que celui-ci pose un certain nombre de problèmes pour des pathologies et des situations particulières, comme en oncologie ou en pédiatrie. Sans doute faudrait-il moduler ce côté aléatoire, en fonction des caractéristiques propres aux différents CPP. Avez-vous des propositions pour améliorer le système, tant pour les médicaments que pour les dispositifs médicaux ?

Les essais cliniques se réalisent dans l'inter-région où se trouve leur investigateur principal. Le choix du CPP n'est par conséquent pas possible au-delà de cette zone géographique. Par ailleurs, l'enquête que nous conduisons tous les deux ans indique que 50 % des recherches cliniques conduites par les industriels du médicament sont portés par dix CPP en France sur les quarante. Même si l'on stratifie le tirage au sort et que l'on cible les CPP qui seraient plus expérimentés en matière de recherche moléculaire et médicamenteuse, leur nombre demeure assez limité sur le territoire national.

C'est en effet un point majeur : il n'y a pas aujourd'hui d'harmonisation des modes de fonctionnement des CPP qui les placerait en situation d'égalité lors de la transmission de protocoles, ne serait-ce que pour des raisons liées aux différences de moyens informatiques, de compétences dans des spécialités comme l'oncologie ou la pédiatrie, ou d'expertise des membres qui les composent. Nous avons une seule agence du médicament et 40 CPP qui sont vus, perçus ou ne fonctionnent pas de la même façon. Leur fonctionnement et leur capacité à appréhender les différents protocoles peuvent sans doute être assurés, mais je maintiens que tous les CPP ne pourront pas être aussi compétents les uns que les autres, dans des domaines très spécialisés.

Il faut prendre en compte la part d'évaluation méthodologique que peut conduire un CPP par rapport à celle conduite par une seule agence du médicament, qui dispose d'une compétence d'évaluation méthodologique déjà fortement structurée. Examiner les rôles respectifs de l'ANSM et des CPP peut sans doute permettre un fonctionnement plus efficient du système.

Il s'agit de spécialisations très fortes et il faut de ce fait revoir le système. Je n'ai pas de solution toute faite. Faut-il garder pour une partie le tirage au sort ou conduire ce tirage au sein de plusieurs CPP compétents sur les mêmes sujets ?

Nous sommes tous conscients de la nécessité des essais cliniques. Mais dans l'attente de l'évolution de la réglementation, ne pensez-vous pas que subsiste un risque de superposition des schémas d'administration susceptible d'allonger certains délais et d'induire des coûts supplémentaires dans la mise en oeuvre des essais cliniques de phase 1 ?

La première administration d'un médicament à l'homme présente de nombreux risques et c'est la raison pour laquelle il existe une réglementation et des procédures très lourdes qui visent à réduire ces risques au maximum. En revanche, la volonté d'aller plus vite pour gagner de l'argent ou éviter des dépenses n'entre pas du tout dans les objectifs de l'industrie pharmaceutique. Ce stade est trop important pour qu'on se borne à des préoccupations économiques. Je peux lire dans les enquêtes portant sur les essais dernièrement conduits à Rennes que le protocole avait été accepté par l'ANSM et le CPP. Certes, on peut toujours critiquer un protocole a posteriori, mais je pense que les considérations financières et le gain de temps ne rentrent pas en compte lorsqu'on élabore un protocole.

Il y a toujours une appréhension, voire une incertitude, sur la communication des essais précliniques. On accuse beaucoup les laboratoires de ne pas communiquer la totalité des résultats obtenus lors de la phase préclinique, notamment si ces essais ont été réalisés à l'étranger. Puisque la phase 1 dépend beaucoup des essais précliniques, comment assurer une transparence absolue sur leurs résultats, s'agissant notamment des doses létales qui peuvent être administrées sur certains animaux et qui conduisent à la détermination de la première dose chez l'homme ?

Ces essais précliniques sont conduits selon des règles et des procédures extrêmement strictes. Le dossier, au contenu conséquent, est intégralement transmis aux agences réglementaires et aucune étude n'est omise, comme j'ai pu le constater tout au long de ma carrière dans l'industrie pharmaceutique. D'ailleurs, toute étude est déclarée a priori et ses résultats sont nécessairement attendus. Ce dossier va permettre aux laboratoires de faire le choix des premières doses en phase 1, mais les autorités ont tous moyens de vérifier le caractère complet de ces études et de se prononcer sur ces premières doses. Les études précliniques ne sont pas rendues publiques avant la fin de l'obtention d'une autorisation d'administration. Aux États-Unis ou en Europe, il est possible d'avoir communication de ces données sur internet. Celles-ci sont lisibles a posteriori, mais leur communication a priori n'a cependant jamais été envisagée. Ce type de dossier est très complexe et exige de solides connaissances pour en interpréter les données. Il serait certes possible, dans le cas d'une transmission a priori, de se prononcer sur le dosage de l'administration en phase 1, mais, dans l'état actuel du droit, une telle procédure n'existe pas.

Je souhaitais vous remercier de nous avoir exposé l'ensemble des enjeux économiques et thérapeutiques tout en rappelant l'attente exprimée par l'opinion d'une information exigeante et de qualité. L'expertise que nous avons évoquée dans notre enceinte est loin d'atteindre l'ensemble de la population partagée entre l'envie de bénéficier des meilleurs dispositifs médicaux et médicaments possibles et la crainte des essais thérapeutiques nourrie par ce qui est survenu dernièrement à Rennes. Il nous faut, en tant que législateurs, être attentifs à ce que notre recherche ne soit pas délocalisée, ce qui conduirait certains patients à se faire soigner à l'étranger pour y trouver les meilleurs molécules et dispositifs, tout en obtenant, dans le même temps, la sécurité la plus totale en matière de recherche clinique. L'information est nécessaire. Il faut l'adapter aux différents publics.

Par ailleurs, je m'interroge sur l'articulation entre les procédures de validation des médicaments ou dispositifs, et celles relatives à leur remboursement. Ainsi, le traitement du diabète enregistre des avancées formidables, comme l'élaboration d'un pancréas artificiel ou le dosage continu des taux de glycémies, susceptibles d'apporter de réelles facilités aux familles. Ces dispositifs médicaux innovants ne sont pas remboursés, ce qui pose un problème pour les personnes qui n'ont pas les moyens de recourir à ces nouvelles techniques.

Dans le traitement du diabète, plusieurs dispositifs sont pris en charge, comme les stylos-injecteurs ou les pompes à insuline qui peuvent être utilisés au domicile des patients. En vue du remboursement, il faut apporter les preuves devant la Haute Autorité de santé. Le pancréas artificiel en est encore, quant à lui, à une phase de recherche.

De nombreux dispositifs qui apportent de réels bienfaits pour les malades ne sont pas remboursés !

Les fabricants déposent leur dossier lorsque le produit n'est plus en phase de recherche. Il faut interroger la Haute Autorité de santé et le Comité économique des produits de santé (CEPS), pour la partie prix-tarification. Cette procédure a enregistré beaucoup de retard !

Il y a certes du retard, mais certains patients peuvent être influencés par certains laboratoires, et pas seulement dans le cas de traitements non invasifs comme c'est en l'occurrence le cas pour le diabète. Il faut être vigilant sur ce point également !

Je ne suis nullement qualifié pour vous répondre sur les cas d'espèce de certains produits. Il y a un cadre en France pour les dispositifs médicaux à usage individuel qui implique le dépôt d'un dossier devant diverses instances. Je soulignerai que nous avons, avec le CEPS aujourd'hui, un an de retard par rapport aux avis rendus par la Commission nationale d'évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS). C'est un sujet majeur.

Il est clair que le lien entre le dispositif et les médicaments, aussi bien sur la recherche clinique que sur le cadre d'évaluation nécessaire à la prise en charge des remboursements, n'est pas satisfaisant. Ce modèle reste à inventer en France. Certaines innovations thérapeutiques ou solutions de santé, comme dans le traitement du diabète, présentent de réelles avancées qui ont été démontrées. Mais celles-ci ne peuvent être prises en compte, faute d'un cadre d'évaluation et de prise en charge suffisamment structuré.

Par ailleurs, sur l'information et la communication, nous partageons votre point de vue, d'autant que, comme industriels, nous essayons de mettre à disposition des éléments d'information. Dans le contexte actuel, notre parole d'industriel est parfois difficile à faire entendre et pourtant, la volonté de communiquer est bien présente. Sur ce sujet de l'information des études cliniques, il serait utile que nous disposions en France d'une grande plateforme de communication qui serait pilotée par les pouvoirs publics et à laquelle chacun des acteurs, dont les industriels, pourrait contribuer avec les informations dont il dispose. Il manque en France, par rapport à certains pays européens, une coordination aussi bien sur l'information diffusée auprès des patients et des citoyens, qu'en matière d'organisation stratégique de la recherche clinique. D'ailleurs, le Conseil stratégique des industries de santé travaille sur cette question.

La question redouble sur celle du lien et du conflit d'intérêt. À partir du moment où vous intervenez, on est dans le lien d'intérêt ! C'est une vraie question et il faut que nous proposions des solutions législatives. On est à la frontière entre le lien et le conflit d'intérêt.

Nous vous remercions, Mesdames et Messieurs, de vos interventions.

Le projet de loi visant à instituer de nouvelles libertés et de nouvelles protections pour les entreprises et les actifs étant désormais déposé, je vous propose de confirmer la nomination en qualité de rapporteurs de Jean-Baptiste Lemoyne, Jean-Marc Gabouty et Michel Forissier, comme nous l'avions envisagé lors de notre réunion du 9 mars dernier.

Les trois rapporteurs travailleront, bien entendu, en commun mais Jean-Baptiste Lemoyne prendra plus particulièrement en charge les titres I et II, Jean-Marc Gabouty, les dispositions des titres III et IV relatives au numérique, aux TPE-PME, au licenciement économique et à la préservation de l'emploi ainsi que les titres V, VI et VII, Michel Forissier, les dispositions des titres III et IV relatives au compte personnel d'activité, à la formation professionnelle et à l'apprentissage.